梁智輝 劉凱婷 林潤培

【摘要】膿毒癥是重癥醫(yī)學科常見的、復雜的、高致死性的臨床綜合征。膿毒癥患者的主要死因是暴發(fā)性全身炎癥反應引起的MODS。部分膿毒癥患者可出現(xiàn)低蛋白血癥、低血壓、少尿、水腫、MODS等表現(xiàn)，即毛細血管滲漏綜合征（CLS），而釋放炎癥介質(zhì)導致多系統(tǒng)的、難以控制的毛細血管滲漏是膿毒癥患者出現(xiàn)MODS的主要原因。CLS的主要病理生理學機制為高細胞因子血癥引起的血管通透性增加。液體復蘇是CLS治療的重要組成部分。深入理解膿毒癥毛細血管滲漏的病理生理學機制對臨床工作有重要的意義。

【關鍵詞】膿毒癥;毛細血管滲漏綜合征;病因;病理生理;診斷;治療

【Abstract】Sepsis is a frequent， complicated and highly lethal disease in intensive care units. The main cause of mortality in sepsis patients is multiple organ dysfunction syndrome （MODS） caused by an explosive systemic inflammatory response. Some patients with sepsis may experience hypoalbuminemia， hypotension， oliguria， edema and MODS， namely capillary leakage syndrome （CLS）. The multi-system and uncontrollable CLS induced by the release of inflammatory mediators is the primary cause of MODS. The main pathophysiological mechanism of CLS is the increase of vascular permeability caused by hypercytokine. Fluid resuscitation is an essential part of treatment for CLS patients. Deep understanding of the pathophysiological mechanism of sepsis with CLS is of significance for clinical practice.

【Key words】Sepsis;Capillary leak syndrome;Etiology;Pathophysiology;

Diagnosis;Treatment

膿毒癥是重癥醫(yī)學科常見的復雜的高致死性的臨床綜合征，是嚴重的公共衛(wèi)生問題之一[1-2]。膿毒癥的主要死因是MODS，主要原因是暴發(fā)性的全身炎癥反應，包括炎性細胞的廣泛激活，以及炎癥介質(zhì)的大量釋放[3]。研究表明，膿毒癥MODS的發(fā)病機制主要是毛細血管功能障礙。毛細血管功能障礙的主要特征是血管屏障功能受損和毛細血管通透性增加，導致富含蛋白質(zhì)的液體外滲[4]。部分膿毒癥患者可出現(xiàn)低蛋白血癥、低血壓、少尿或無尿、水腫、多MODS等表現(xiàn)，稱之為毛細血管滲漏綜合征（CLS）[5-6]。膿毒癥的高病死率與毛細血管功能障礙引發(fā)的CLS有著密切的關系。本文擬對膿毒癥毛細血管滲漏的相關研究進行綜述，現(xiàn)報告如下。

一、導致毛細血管滲漏的疾病

導致毛細血管滲漏的疾病包括病毒性出血熱（VHF）、卵巢過度刺激綜合征（OHSS）、膿毒癥、特發(fā)性系統(tǒng)性CLS、吞噬性淋巴組織細胞增多癥、分化綜合征、植入綜合征等。

VHF是毛細血管滲漏的原因之一，與休克、血小板減少、凝血障礙和出血有關。OHSS主要表現(xiàn)為蛋白外滲、卵巢增大，人絨毛膜促性腺激素刺激卵泡發(fā)育，大量血管內(nèi)皮生長因子釋放入血，導致毛細血管滲漏，大量腹腔積液形成，加之卵巢腫大，引起腹部壓力增加、呼吸困難、急性腎損傷（AKI）的發(fā)生。膿毒癥是一種機體免疫系統(tǒng)過度反應，進而引起MODS的復雜炎癥反應綜合征，炎癥介質(zhì)大量釋放導致難以控制的CLS是其主要死因。臨床上主要表現(xiàn)為有效血容量下降、非心源性肺水腫、難以糾正的低氧血癥、急性腎衰竭等。特發(fā)性系統(tǒng)性CLS的主要臨床表現(xiàn)為反復發(fā)作的低蛋白血癥、低容量性低血壓、AKI、全身性水腫等[7]。吞噬性淋巴組織細胞增多癥是由于細胞毒顆粒缺陷導致巨噬細胞異?；罨?、免疫應答持續(xù)增加、大量細胞因子釋放入血，過度活躍的免疫反應引起的多系統(tǒng)疾病[8]。分化綜合征是接受誘導治療的急性早幼粒細胞白血病患者出現(xiàn)的并發(fā)癥，以發(fā)熱、肺水腫、胸腔積液、全身水腫、低血壓和AKI為主要特征[9]。植入綜合征是由于IL、TNF和IFN等釋放入血，臨床上以發(fā)熱、低血壓、水腫、胸腔積液、腹水等為主要表現(xiàn)，通常發(fā)生在造血干細胞移植術后。

部分藥物被證明會引起CLS。細胞因子IL-2、IL-11和IL-12已被證明與CLS有關[10]。單克隆抗體可迅速導致全身性水腫、低血壓、非心源性肺水腫和AKI，激活大量免疫細胞，導致多種細胞因子突然增加。

二、病理生理機制

導致膿毒癥不良預后的根本原因在于過度激活的全身炎癥反應。釋放炎癥介質(zhì)導致多系統(tǒng)的、難以控制的毛細血管滲漏是膿毒癥患者出現(xiàn)MODS的主要原因。呼吸系統(tǒng)可發(fā)生急性肺損傷（ALI）和ARDS，這是因為富含蛋白的液體外滲，導致難以糾正的低氧血癥。急性腎衰竭是膿毒癥患者主要死因之一。膿毒癥早期腎血流量下降明顯，腎灌注恢復后，腎功能仍無法恢復，提示存在CLS的可能。消化系統(tǒng)主要表現(xiàn)為胃腸道功能障礙、腸道菌群異位等。

引起CLS的疾病都有相同的潛在病理生理異常。毛細血管內(nèi)皮細胞及基底膜共同組成了毛細血管屏障。毛細血管屏障發(fā)揮正常的功能有賴于毛細血管內(nèi)皮細胞的完整性[11]。毛細血管屏障功能被破壞，導致毛細血管通透性增高，進一步出現(xiàn)CLS。膿毒癥毛細血管滲漏的主要病理生理機制包括毛細血管內(nèi)皮通透性增強、內(nèi)皮細胞凋亡的增加、細胞膜破壞。

相鄰內(nèi)皮細胞之間的連接方式包括緊密連接和黏附連接。緊密連接是2個細胞間緊密相連的區(qū)域。緊密連接是多蛋白連接復合物，其一般功能是防止轉(zhuǎn)運溶質(zhì)和水的滲漏，并封閉細胞旁通路。緊密連接也可以通過形成小陽離子、陰離子或水的選擇性通道作為泄漏通道。緊密連接由分支網(wǎng)絡的封閉索組成，封閉索之間相互獨立。因此封閉索數(shù)目越多，緊密連接防止離子通過的能力越強。組成緊密連接的蛋白質(zhì)包括跨膜蛋白和細胞質(zhì)蛋白。前者主要包括咬合蛋白、閉合蛋白、帶狀閉合蛋白（ZO）和連接黏附分子（JAM）蛋白等。咬合蛋白的分子量約為60 kDa，由四個跨膜結(jié)構(gòu)域組成，形成1個細胞內(nèi)環(huán)和2個細胞外環(huán)。這些環(huán)有助于調(diào)節(jié)細胞旁通透性。閉合蛋白的分子量約為20 kDa，有4個跨膜區(qū)和類似的環(huán)結(jié)構(gòu)，在緊密連接中有著重要作用[12]。JAM是Ig超家族的一部分，分子量約為40 kDa。它的結(jié)構(gòu)不同于其他的膜蛋白，JAM僅有1個跨膜蛋白。它有助于調(diào)節(jié)緊密連接的細胞旁通路功能，也參與幫助維持細胞極性[13]。咬合蛋白構(gòu)成了細胞與細胞之間的結(jié)合點，ZO-1作為橋梁將咬合蛋白錨定于細胞骨架上。在炎性介質(zhì)反復刺激下，細胞骨架蛋白的活動和內(nèi)皮細胞的收縮引起連接蛋白結(jié)構(gòu)和功能的變化，細胞裂隙形成，細胞間的通透性增大。黏附連接主要由鈣黏蛋白充填。鈣黏蛋白是依賴鈣離子黏附分子。血管內(nèi)皮細胞特異性表達內(nèi)皮鈣黏蛋。相鄰細胞的鈣黏蛋白相互連接，這對于維持血管通透性有重要作用。

炎性介質(zhì)反復刺激致使毛細血管內(nèi)皮細胞連接被破壞，血管通透性增加，白蛋白等大分子物質(zhì)外滲。白蛋白外滲導致組織間隙膠體滲透壓升高，進而引起循環(huán)血量的減少和水腫，臨床主要表現(xiàn)為頑固性的低血容量、低蛋白血癥、水腫等。輕度炎癥刺激引起血管通透性增加，但內(nèi)皮結(jié)構(gòu)保持完整。嚴重炎癥反應導致血管通透性顯著增加[14]。盡管在其他CLS的病因中還沒有研究內(nèi)皮細胞連接的改變，但這些疾病相似的臨床表現(xiàn)表明了相同的病理生理學基礎。

三、主要誘因

1. 感 染

細菌釋放的內(nèi)毒素可導致毛細血管內(nèi)皮細胞損傷，血管屏障功能受損，進一步可導致毛細血管通透性增高，出現(xiàn)毛細血管滲漏。

2. 機械通氣

呼吸機相關肺損傷的主要病理生理機制為肺毛細血管通透性增高，富含蛋白質(zhì)的液體外滲，可發(fā)生ARDS/ALI。國外學者研究亦發(fā)現(xiàn)，機械通氣可引起IL-1、IL-2和TNF等炎癥介質(zhì)、細胞因子分泌增加，而炎癥介質(zhì)和細胞因子進一步會損傷毛細血管內(nèi)皮細胞，導致毛細血管滲漏的發(fā)生。此外，肺泡內(nèi)的細菌與毒素亦會導致毛細血管內(nèi)皮細胞的損傷。高壓通氣時會刺激炎癥細胞聚集并釋放炎癥介質(zhì)，內(nèi)皮細胞受損，毛細血管通透性增加。動物試驗顯示，隨著通氣時間的延長，支氣管肺泡灌洗液中蛋白含量及炎癥因子明顯升高。高呼氣末正壓通氣時，毛細血管內(nèi)皮細胞斷裂，毛細血管通透性增加，加速了毛細血管滲漏的發(fā)生。

3. ARDS

膿毒癥是ARDS/ALI的重要易感因素。ARDS的病理特征之一是肺微血管通透性增高。Marx等（2003年）研究證實ARDS是CLS發(fā)生的獨立危險因素。

4. 炎性參數(shù)

血管生成素-2（Ang-2）水平與膿毒癥的病情嚴重程度相關。Ang-2主要表達于血管內(nèi)皮細胞，當內(nèi)皮細胞活化時表達量升高。Ang-2促使毛細血管內(nèi)皮細胞間隙增大，毛細血管通透性增加。血管緊張素-2通過調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮細胞生長因子的釋放增加毛細血管的通透性，在炎癥發(fā)展過程中有關鍵的作用。

四、診 斷

目前CLS的診斷主要依靠以下輔助檢查結(jié)果：同時出現(xiàn)中心靜脈壓下降、血清白蛋白降低、氧合指數(shù)降低，影像學提示肺間質(zhì)滲出性改變，并有血細胞比容增加、全身進行性水腫、胸腹腔積液等。中度至重度CLS的表現(xiàn)往往與敗血癥性休克較難區(qū)分[15]。過敏性休克CLS的鑒別診斷中也應加以考慮[16]。最后，遺傳性、獲得性、嗜酸性粒細胞增多性血管水腫可表現(xiàn)為皮膚、上呼吸道和胃腸道水腫，并易與CLS混淆。

五、治 療

目前，CLS的治療原則為：在治療原發(fā)病基礎上維持有效循環(huán)血量，改善毛細血管通透性，預防重要臟器缺血缺氧。液體復蘇是CLS治療的重要組成部分。在輕度CLS病例中，盡早使用液體復蘇可穩(wěn)定血壓并改善AKI?？紤]到肺水腫和ARDS的風險，一旦血流動力學穩(wěn)定，就應使用利尿劑。連續(xù)性腎臟替代治療（CRRT）不僅可維持機體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，也可清除細胞因子、調(diào)節(jié)機體免疫功能。CRRT可清除炎癥介質(zhì)，減輕血管內(nèi)皮細胞損傷，改善毛細血管滲漏，防止病情進展，提高存活率。CRRT同時能緩慢清除體內(nèi)多余體液，降低組織和器官水腫，又能補充有效循環(huán)血量，降低低血壓發(fā)生率，維持機體血流動力學穩(wěn)定。糖皮質(zhì)激素具有抑制炎癥反應、降低毛細血管通透性的作用。部分CLS對激素無效，可能是因為導致內(nèi)皮細胞損傷的因素不受激素影響。免疫球蛋白可能是目前治療CLS和預防復發(fā)的最有效方案[17]。免疫球蛋白對CLS有效，可能與其本身免疫調(diào)節(jié)作用有關：免疫球蛋白阻斷白細胞表面Fc受體，控制炎癥反應，同時具有抗細胞因子特性，抑制白細胞介素產(chǎn)生[18]。

六、總 結(jié)

一系列不同的疾病會導致CLS。主要的病理生理學機制為高細胞因子血癥引起的血管通透性增加。液體復蘇是CLS患者治療的重要組成部分。對于任何出現(xiàn)膿毒癥綜合征的患者，特別是在沒有明確的感染跡象時，不能排除CLS的診斷。提高對這一問題的認識可以識別更多的病例，并最終更好地了解CLS的發(fā)病機制和治療方法。

參 考 文 獻

[1] 陳偉棟， 徐嘉， 黃振華， 古釬林， 廖瑾莉， 韋秋霞， 詹紅. EPC、FMD與膿毒癥患者病情嚴重程度的相關性研究. 新醫(yī)學，2019，50（5）：361-365.

[2] Rello J， Valenzuela-Sánchez F， Ruiz-Rodriguez M， Moyano S. Sepsis： a review of advances in management. Adv Ther， 2017，34（11）：2393-2411.

[3] Ma S， Evans RG， Iguchi N， Tare M， Parkington HC， Bellomo R， May CN， Lankadeva YR. Sepsis-induced acute kidney injury： a disease of the microcirculation. Microcirculation， 2019，26（2）：e12483.

[4] Wang L， Taneja R， Razavi HM， Law C， Gillis C， Mehta S. Specific role of neutrophil inducible nitric oxide synthase in murine sepsis-induced lung injury in vivo. Shock， 2012，37（5）：539-547.

[5] Siddall E， Radhakrishnan J. Capillary leak syndrome： a cytokine and catecholamine storm？ Kidney Int， 2019，95（5）：1009-1011.

[6] Siddall E， Khatri M， Radhakrishnan J. Capillary leak syndrome： etiologies， pathophysiology， and management. Kidney Int， 2017，92（1）：37-46.

[7] Kallepalli A， Verma P. Systemic capillary leak syndrome： a rare disease becoming increasingly recognized. Ann Allergy Asthma Immunol， 2019，123（6）：622-623.

[8] Rahman MA， Hasan MN， Ahmed QM， Rahim MA， Islam MS. Haemophagocytic lymphohistiocytosis in a 16-year-old boy. Mymensingh Med J， 2019，28（1）：241-244.

[9] Fathi AT， DiNardo CD， Kline I， Kenvin L， Gupta I， Attar EC， Stein EM， de Botton S; AG221-C-001 Study Investigators. Differentiation syndrome associated with enasidenib， a selective inhibitor of mutant isocitrate dehydrogenase 2： analysis of a phase 1/2 study. JAMA Oncol， 2018，4（8）：1106-1110.

[10] Liu Z， Li de C， Zhu YP. Interleukin-11-induced capillary leak syndrome companied with abdominal chylous leakage in primary sigmoid carcinoma patients with thrombocytopenia. J Cancer Res Ther， 2015，11（4）：1024.

[11] Xu D， Liu T， Lin L， Li S， Hang X， Sun Y. Exposure to endosulfan increases endothelial permeability by transcellular and paracellular pathways in relation to cardiovascular diseases. Environ Pollut， 2017，223：111-119.

[12] Armstrong SM， Wang C， Tigdi J， Si X， Dumpit C， Charles S， Gamage A， Moraes TJ， Lee WL. Influenza infects lung microvascular endothelium leading to microvascular leak： role of apoptosis and claudin-5. PLoS One， 2012，7（10）：e47323.

[13] Luissint AC， Artus C， Glacial F， Ganeshamoorthy K， Couraud PO. Tight junctions at the blood brain barrier： physiological architecture and disease-associated dysregulation. Fluids Barriers CNS， 2012，9（1）：23.

[14] Rho SS， Ando K， Fukuhara S. Dynamic regulation of vascular permeability by vascular endothelial cadherin-mediated endo-thelial cell-cell junctions. J Nippon Med Sch， 2017，84（4）：148-159.

[15] Akenroye AT， Madan N， Mohammadi F， Leider J. Hemoph-agocytic lymphohistiocytosis mimics many common conditions： case series and review of literature. Eur Ann Allergy Clin Immunol， 2017，49（1）：31-41.

[16] Xie Z， Chan E， Yin Y， Ghosh CC， Wisch L， Nelson C， Young M， Parikh SM， Druey KM. Inflammatory markers of the systemic capillary leak syndrome （Clarkson disease）. J Clin Cell Immunol， 2014，5：1000213.

[17] Xie Z， Chan EC， Long LM， Nelson C， Druey KM. High-dose intravenous immunoglobulin therapy for systemic capillary leak syndrome （Clarkson disease）. Am J Med， 2015，128（1）：91-95.

[18] Jeong GH， Lee KH， Lee IR， Oh JH， Kim DW， Shin JW， Kronbichler A， Eisenhut M， van der Vliet HJ， Abdel-Rahman O， Stubbs B， Solmi M， Veronese N， Dragioti E， Koyanagi A， Radua J， Shin JI. Incidence of capillary leak syndrome as an adverse effect of drugs in cancer patients： a systematic review and meta-analysis. J Clin Med， 2019，8（2）：143.

（收稿日期：2020-01-19）

（本文編輯：林燕薇）