賈立華，姜 冰，馬蘭宇

(北京北亞骨科醫(yī)院藥學(xué)部，北京 102401)

隨著細(xì)菌耐藥性的快速出現(xiàn)，耐碳青霉烯類抗生素的細(xì)菌也逐漸在全球蔓延。越來越多的證據(jù)表明，抗菌藥物的使用和致病菌選擇性耐藥之間存在著必然的聯(lián)系；減少抗菌藥物不合理使用，一定程度上可以減輕細(xì)菌耐藥的嚴(yán)重程度。當(dāng)新的抗菌藥物研發(fā)速度不及細(xì)菌耐藥蔓延速度時(shí)，更需要嚴(yán)格管理、合理應(yīng)用這類廣譜及安全性高的抗生素，特別是在危重患者中的合理使用[1]。

與亞胺培南相比，美羅培南對(duì)革蘭陽性菌和不動(dòng)桿菌的抗菌活性略弱于亞胺培南，但對(duì)銅綠假單胞菌和腸桿菌科細(xì)菌的抗菌活性更強(qiáng)，且體外穩(wěn)定性優(yōu)于亞胺培南，在臨床中特別是危重患者中得到廣泛應(yīng)用。但優(yōu)化美羅培南給藥方案、延緩碳青霉烯類抗生素耐藥發(fā)展，還需要基于患者的個(gè)體化評(píng)估和醫(yī)療團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步配合。

本文擬通過對(duì)應(yīng)用美羅培南的43例患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析，探討結(jié)合患者臨床轉(zhuǎn)歸結(jié)果開展藥物利用評(píng)價(jià)和治療合理性評(píng)估的方法，為進(jìn)一步優(yōu)化美羅培南臨床使用提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

通過醫(yī)院信息系統(tǒng)隨機(jī)抽取某院2017～2019年所有病區(qū)中應(yīng)用美羅培南的住院病例，剔除單次用藥1例，合并患者在不同病區(qū)用藥病例，共計(jì)43例納入分析。

1.2 數(shù)據(jù)提取

依據(jù)HIS 1.0系統(tǒng)，收集患者的基本信息，包括病案號(hào)、住院次數(shù)、性別、年齡、住院時(shí)間、科室、相關(guān)感染診斷、美羅培南用法用量、聯(lián)合其他抗菌藥物及聯(lián)合用藥問題、用藥療程、應(yīng)用美羅培南前后的體溫、外周血白細(xì)胞、咳痰情況、氣體交換指數(shù)、X線胸片浸潤影、氣管吸取物或痰培養(yǎng)等病原學(xué)送檢和培養(yǎng)、PCT、C-RP、ESR結(jié)果。

1.3 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1基于藥物利用研究的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)《抗菌藥物臨床應(yīng)用管理辦法》評(píng)價(jià)抗菌藥物的應(yīng)用合理性。其中，用藥頻度(DDDs)=總用藥量(g)/限定日劑量(DDD)；藥物利用指數(shù)(DUI)=DDDs/實(shí)際用藥天數(shù)。若DUI>1.0，則說明臨床實(shí)際使用日劑量大于DDD，使用強(qiáng)度偏大，存在不合理傾向。

1.3.2基于患者感染嚴(yán)重程度評(píng)分的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

依據(jù)臨床肺部感染評(píng)分(CPIS)對(duì)患者肺部感染嚴(yán)重程度進(jìn)行評(píng)估，其靈敏度和特異性比較高，同時(shí)對(duì)預(yù)測患者生存結(jié)果存在診斷價(jià)值。見表1[2]。

表1 CPIS標(biāo)準(zhǔn)

1.3.3基于用藥適宜性的合理性評(píng)價(jià)指標(biāo)

依據(jù)《北京市醫(yī)療機(jī)構(gòu)處方專項(xiàng)點(diǎn)評(píng)指南(試行)》，結(jié)合藥品說明書和相關(guān)用藥指南評(píng)價(jià)劑量、用法的正確性；選用劑型與給藥途徑的合理性；是否有重復(fù)給藥現(xiàn)象；是否有潛在臨床意義的藥物相互作用和配伍禁忌；其他用藥不適宜情況。

1.3.4基于患者感染轉(zhuǎn)歸結(jié)果評(píng)價(jià)

患者治療后體溫、外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)較前改善，X線胸片示炎癥浸潤影減少甚至消失者為好轉(zhuǎn)；治療前后體溫、外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)和X線胸片檢查結(jié)果無改變或較前加重者為病情無好轉(zhuǎn)或惡化；結(jié)合PCT、C-RP、ESR的結(jié)果，用藥后指標(biāo)下降視為好轉(zhuǎn)或改善。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

納入分析評(píng)價(jià)病例43例。其中，男性32例，女性11例；年齡最小19歲，最大94歲，平均年齡(65.6±19.2)歲。老年患者占絕大多數(shù)。

肺部感染29例，顱內(nèi)感染7例，肺部合并顱內(nèi)感染1例，腹腔感染2例，肺部合并腸道感染1例，肺部合并皮膚軟組織感染1例，泌尿合并血流感染1例，血流感染1例。肺部感染病例最多，共計(jì)32例。

2.2 患者感染轉(zhuǎn)歸結(jié)果

好轉(zhuǎn)病例26例；病情無好轉(zhuǎn)或惡化病例9例；死亡病例8例。

2.3 病原學(xué)檢出結(jié)果

在43例應(yīng)用美羅培南病例中，全部送檢微生物培養(yǎng)，有明確病原菌檢出結(jié)果者18例(41.9%)。檢出病原菌分別為7例鮑曼不動(dòng)桿菌，5例銅綠假單胞菌，2例大腸埃希菌，2例肺炎克雷伯菌，1例陰溝腸桿菌和1例B群鏈球菌。其中，美羅培南耐藥病例11例(61.1%)，分別為7例鮑曼不動(dòng)桿菌、3例銅綠假單胞菌和1例肺炎克雷伯菌。

2.4 美羅培南相關(guān)用藥情況

2.4.1用法用量和療程

43例應(yīng)用美羅培南的患者中，用藥劑量分別為1 g、q8h(22例)，2 g、q8h(17例)和1 g、q12h(4例)。美羅培南用藥療程最長28天，平均療程為(8.86±5.38)天?？紤]到顱內(nèi)感染比例和耐藥菌感染比例較高，此療程基本合理。

2.4.2聯(lián)合其他抗菌藥物

美羅培南與其他抗菌藥物聯(lián)用的病例共計(jì)13例，其中聯(lián)用氟喹諾酮類8例(聯(lián)合左氧氟沙星4例，聯(lián)合莫西沙星4例)，聯(lián)用頭孢哌酮舒巴坦病例2例，聯(lián)用異帕米星病例3例。依據(jù)《多重耐藥菌醫(yī)院感染預(yù)防與控制中國專家共識(shí)》，氟喹諾酮類和氨基苷類不適于產(chǎn)ESBLs菌株的經(jīng)驗(yàn)性治療，但可作為重癥感染的聯(lián)合治療。雙β-內(nèi)酰胺類也可作為多重耐藥銅綠假單胞菌感染的備選治療方案，其適宜性評(píng)價(jià)需要個(gè)體化評(píng)估。

2.4.3美羅培南使用強(qiáng)度與病情轉(zhuǎn)歸的相關(guān)性

分別計(jì)算好轉(zhuǎn)組、無好轉(zhuǎn)或惡化組、死亡組的DDDs和DUI，結(jié)果見表2。

表2 43例應(yīng)用美羅培南患者用藥情況評(píng)價(jià)指標(biāo)

平均DUI為1.92，預(yù)示著美羅培南應(yīng)用存在不合理傾向。對(duì)于嚴(yán)重感染和耐藥菌感染，初始劑量提高是高于細(xì)菌耐藥突變選擇窗的關(guān)鍵。但也有研究顯示，美羅培南用量與細(xì)菌耐藥率呈現(xiàn)正相關(guān)[3]。死亡組DUI最高，也預(yù)示高使用強(qiáng)度美羅培南未能逆轉(zhuǎn)患者生存。但是，單純依據(jù)DUI評(píng)價(jià)藥物合理性并不適宜，判定應(yīng)盡量個(gè)體化。

2.4.4肺部感染患者應(yīng)用美羅培南前后CPIS結(jié)果

比較32例肺部感染患者應(yīng)用美羅培南前后CPIS的變化，結(jié)果見表3。

表3 32例肺部感染患者應(yīng)用美羅培南前后CPIS結(jié)果

由表3結(jié)果可見，死亡組CPIS高于生存組(好轉(zhuǎn)組+無好轉(zhuǎn)或惡化組)；好轉(zhuǎn)組和無好轉(zhuǎn)或惡化組的CPIS差異不大；好轉(zhuǎn)組用藥后CPIS有所下降。因此，建議美羅培南用藥應(yīng)加強(qiáng)過程評(píng)估；對(duì)于無好轉(zhuǎn)或惡化患者，及時(shí)調(diào)整或適時(shí)停用美羅培南，避免因過度使用而使DUI增加。

2.4.5其他用藥不適宜結(jié)果

2.4.5.1 美羅培南與氨溴索存在藥物配伍禁忌

肺部感染占治療的絕大多數(shù)，因此臨床中美羅培南和氨溴索同時(shí)使用的醫(yī)囑多見。兩藥混合后，由于pH改變?nèi)菀壮霈F(xiàn)白色沉淀，建議臨床配制過程中序貫使用時(shí)務(wù)必要沖管。

2.4.5.2 美羅培南與丙戊酸鈉藥物相互作用

58歲男性患者，7月9日應(yīng)用美羅培南3 g，7月12日丙戊酸鈉血藥濃度30.03 μg/ml，考慮與應(yīng)用美羅培南相關(guān)。建議癲癇發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)較高時(shí)應(yīng)避免使用美羅培南，調(diào)整或聯(lián)合應(yīng)用左乙拉西坦口服制劑。

2.4.5.3 藥物不良反應(yīng)

54歲男性患者，口服阿奇霉素期間同時(shí)應(yīng)用美羅培南、氨酚雙氫可待因，po，q12h；用藥前ALT 32 U/L，AST 22 U/L；用藥后5天ALT上升為316 U/L，AST上升為71 U/L；用藥后9天ALT 106 U/L，AST 28 U/L?；颊哂兄靖尾∈罚?lián)合應(yīng)用阿奇霉素、氨酚雙氫可待因和美羅培南；考慮除感染因素外，應(yīng)關(guān)注藥物聯(lián)用增加肝損傷的風(fēng)險(xiǎn)[4]。

3 討論

本研究結(jié)果顯示，調(diào)查病例中發(fā)生重癥感染的患者以老年人(平均年齡65歲)為主，且肺部感染占74%，但患有嚴(yán)重感染的老年人可能不存在典型的體征或癥狀。發(fā)熱是感染的基本特征，但在30%～50%的虛弱老年人中并不存在發(fā)熱，甚至在嚴(yán)重感染如肺炎或心內(nèi)膜炎中也不存在。此外，除缺乏發(fā)熱的表現(xiàn)外，老年人感染還可能伴隨基礎(chǔ)功能狀態(tài)的非特異性降低，如意識(shí)模糊程度增加、跌倒和厭食；某些基礎(chǔ)疾病加重也可能是感染的主要特征?？紤]到老年人感染通常不典型，且表現(xiàn)形式比較輕微，本研究采用CPIS評(píng)估感染嚴(yán)重程度。結(jié)果顯示，CPIS對(duì)初始抗生素選擇和療程停用決策具有一定指導(dǎo)意義。有研究顯示，老年社區(qū)獲得性肺炎患者死亡組PCT大于存活組，WBC無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，PCT含量和CPIS呈相關(guān)性。因此，可以考慮聯(lián)合PCT對(duì)老年患者肺部感染嚴(yán)重程度和預(yù)后進(jìn)行綜合評(píng)估[5]。

肺炎鏈球菌仍然是老年肺炎患者中最常見致病菌，但是由于多數(shù)患者合并基礎(chǔ)疾病，反復(fù)入院，既往3個(gè)月內(nèi)有抗生素暴露史，使得混合菌感染和革蘭陰性菌感染，包括耐藥菌感染的風(fēng)險(xiǎn)增加[6]。然而，抗菌譜過于廣泛的抗生素治療是有害的。這會(huì)引起抗生素的耐藥性，并增加艱難梭菌感染的風(fēng)險(xiǎn)。因此，美國疾病預(yù)防控制中心(CDC)推薦在初始抗生素治療后48 h內(nèi)暫停使用抗生素，作為一種重要的方法以改善抗生素管理；并且，如果培養(yǎng)結(jié)果支持，可以降級(jí)使用窄譜抗生素治療[7-8]。從用藥后CPIS結(jié)果看，采用美羅培南治療前后對(duì)無好轉(zhuǎn)或惡化組和死亡組病例的影響較小，提示過度應(yīng)用碳青霉烯類藥物對(duì)治療預(yù)后差的患者療效不佳，反而可能篩選出不典型耐藥菌，增加患者家屬的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。此外，臨床中出現(xiàn)的采用降低劑量方式進(jìn)行降階梯治療的做法并不可?。怀窃诒匾乃幬餄舛缺O(jiān)測和微生物敏感性檢測結(jié)果保障前提下進(jìn)行，否則也是篩選耐藥菌的可能來源。

經(jīng)過反復(fù)實(shí)踐體會(huì)，建立多維度、分層次的藥物綜合評(píng)價(jià)體系可以更好地促進(jìn)多學(xué)科合作；只有在對(duì)患者病情全面評(píng)估的前提下用藥，才能進(jìn)一步提高用藥的精準(zhǔn)性，降低給藥后的不良事件風(fēng)險(xiǎn)。