朱 宇，王素萍，史彥濤

子癇前期是臨床孕產(chǎn)婦妊娠期特有的一種疾病，到目前為止該病依然是導(dǎo)致圍生期胎兒及孕產(chǎn)婦死亡的一個重要原因，其發(fā)病機制也一直是產(chǎn)科學(xué)者關(guān)注的焦點。子癇前期由2個階段構(gòu)成，包括胎盤血流灌注降低及產(chǎn)婦子癇前期綜合征，而兩者之間的關(guān)系如何始終是臨床產(chǎn)科研究的熱點[1]。文獻[2]報道，子癇前期產(chǎn)婦氧化應(yīng)激反應(yīng)明顯，與此同時子癇前期與炎性反應(yīng)間的關(guān)系也受到越來越多醫(yī)生的關(guān)注。近年來提出的一元化學(xué)說、炎性學(xué)說、氧化應(yīng)激學(xué)說和內(nèi)皮細胞損傷學(xué)說來闡述子癇前期的發(fā)病機制，而氧化應(yīng)激被認為是目前聯(lián)系子癇前期胎盤血流灌注不足與子癇前期綜合征的重要因素[3]。正常妊娠自身也有炎性反應(yīng)，而子癇前期是孕產(chǎn)婦對妊娠的過度炎性反應(yīng)[4]。本研究通過比較子癇前期與健康產(chǎn)婦超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細胞介素-6(IL-6)與氧化低密度脂蛋白(ox-LDL)、丙二醛(malondialdehyde，MDA)及8-異構(gòu)前列腺素(8-isoprostane)水平，以及子癇前期病人中上述炎性與氧化應(yīng)激因子在該病中的相關(guān)性?，F(xiàn)作報道。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年我院收治的30例子癇前期孕產(chǎn)婦作為觀察組，其中輕度子癇前期18例(輕度組)，重度子癇前期12例(重度組)。同期分娩的30名正常孕產(chǎn)婦作為對照組。對照組孕產(chǎn)婦年齡19～37歲，孕35～40周，體質(zhì)量(62.83±4.82)kg,身高(160.62±9.32)cm，體質(zhì)量指數(shù)為(24.00±3.62)kg/m2。觀察組孕產(chǎn)婦年齡20～35歲，孕36～40周，體質(zhì)量(61.52±4.71)kg,身高(161.32±9.64)cm，體質(zhì)量指數(shù)為(24.37±3.30)kg/m2。2組孕產(chǎn)婦年齡、孕周、身高及體質(zhì)量指數(shù)均具有可比性。

1.2 納入及排除標準 納入標準：子癇前期診斷均與《婦產(chǎn)科學(xué)》[5]中相關(guān)診斷相符合，檢查前30 d內(nèi)均未有急性病史，采集樣本前均未服用維生素C和維生素E等藥物。排除標準：合并冠心病、高血壓、糖尿病、甲狀腺疾病、急慢性腎炎及腫瘤等疾病，合并先兆早產(chǎn)、產(chǎn)前出血和胎膜早破等其他妊娠并發(fā)癥，有吸煙和酗酒史。

1.3 研究方法 血清樣本采集及處理：產(chǎn)婦均于空腹狀態(tài)下早晨抽取10 mL肘靜脈血，樣本使用無菌試管采集，以3 000 r/min的速度進行離心，離心10 min后收集血清，并放置于-80 ℃冰箱中待檢。炎癥因子檢測方法：采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測血清hs-CRP、TNF-α、IL-6。氧化應(yīng)激因子檢測方法：ELISA檢測血清ox-LDL水平，特異性免疫酶分析法檢測血清8-isoprostane水平，硫代巴比妥酸反應(yīng)物比色法測定MDA水平。上述所有檢測操作均嚴格按照試劑盒提供的說明書執(zhí)行。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用t檢驗、方差分析、q檢驗和Pearson相關(guān)性分析。

2 結(jié)果

2.1 孕產(chǎn)婦血清炎癥因子、氧化應(yīng)激因子水平比較 重度組產(chǎn)婦血清hs-CRP、TNF-α、IL-6等高于輕度組，輕度組高于對照組(P<0.01)(見表1)。血清ox-LDL、MDA、8-isoprostane等氧化應(yīng)激因子水平，重度組產(chǎn)婦高于輕度組，輕度組高于對照組(P<0.01)(見表2)。

2.2 子癇前期產(chǎn)婦血清氧化應(yīng)激因子與炎癥因子相關(guān)性分析 子癇前期產(chǎn)婦血清ox-LDL、MDA、8-isoprostane等氧化應(yīng)激因子與hs-CRP、TNF-α、IL-6等炎癥因子水平具有正相關(guān)關(guān)系(P<0.01)(見表3、圖1～3)。

表1 3組血清炎癥因子水平比較

q檢驗：與對照組比較**P<0.01；與輕度組比較△△P<0.01

表2 3組血清氧化應(yīng)激因子水平比較

q檢驗：與對照組比較**P<0.01；與輕度組比較△△P<0.01

表3子癇前期產(chǎn)婦血清炎癥因子與氧化應(yīng)激因子相關(guān)性分析

因子ox-LDL r P MDA r P 8-isoprostane r P hs-CRP0.927<0.010.83<0.010.839<0.01TNF-α0.713<0.010.538<0.010.704<0.01IL-60.881<0.010.736<0.010.826<0.01

3 討論

子癇前期是女性妊娠期一種特發(fā)性疾病，在國內(nèi)其患病率9.4%～10.4%[6]。其對妊娠女性及肚內(nèi)胎兒帶來嚴重影響，是引起新生兒早產(chǎn)的重要因素之一[7]。文獻[8]報道，子癇前期其患病機制可能是因感染或遺傳因素引起母體與胎兒免疫系統(tǒng)失衡，導(dǎo)致胎盤異常植入、滋養(yǎng)細胞缺血和免疫損傷，致使胎盤缺血加重，促進血漿細胞毒性因子釋放，進而導(dǎo)致全身炎性和氧化應(yīng)激反應(yīng)，最后引起各種臨床癥狀。諸多研究[9-10]證實，子癇前期有明顯炎性反應(yīng)，同時氧化應(yīng)激反應(yīng)與子癇前期間的關(guān)系也在探討之中。

炎性反應(yīng)核心在于短時間內(nèi)血栓素、組胺、IL、TNF誘導(dǎo)黏附于白細胞的分子在內(nèi)皮細胞表面表達[11]。適度炎性反應(yīng)有保護機體的作用，然而過度炎性反應(yīng)會給宿主生理結(jié)構(gòu)和功能帶來損傷，導(dǎo)致多器官功能異常，嚴重者可能致死[12]。當人體出現(xiàn)感染或損傷時，致炎物質(zhì)會對單核細胞產(chǎn)生刺激，生成TNF-α與IL等前炎性因子，這類因子會誘導(dǎo)肝臟細胞產(chǎn)生如CPR等急性反應(yīng)蛋白[13]。CPR具有反應(yīng)快、變化快和半衰期短等特點，被認為是理想的炎性標志物[14]。IL-6是一種重要的細胞因子，與炎性反應(yīng)密切相關(guān)，可通過細胞或體液免疫對宿主組織損傷和防御產(chǎn)生影響，同時其在肝臟細胞生成CPR過程中具有重要作用[15]。TNF-α是一種由巨噬細胞產(chǎn)生的多肽物質(zhì)，參與機體內(nèi)多個免疫和生理過程[16]。研究[17]報道，CPR、IL-6和TNF-α在女性懷孕、生產(chǎn)和胎兒發(fā)育中具有重要臨床價值。近幾年來的研究發(fā)現(xiàn)，子癇前期是女性對妊娠所產(chǎn)生的過度炎性反應(yīng)，通常情況下子癇前期與正常妊娠女性體內(nèi)均有不同程度的炎性反應(yīng)，但子癇前期炎性反應(yīng)過度激活，與正常妊娠女性相比，炎性因子水平顯著升高[18]。文獻[19]報道，子癇前期病人早期妊娠時血清中IL-6、INF-γ、CRP及TNF-α等炎性介質(zhì)水平顯著高于正常妊娠女性。本研究結(jié)果顯示，觀察組產(chǎn)婦血清hs-CRP、TNF-α、IL-6等均明顯高于對照組(P<0.01)，與徐寶蘭等[20]研究報道相似。

氧化應(yīng)激是指抗氧化防御與活性氧生成處于不平衡狀態(tài)，而這類不平衡往往會在抗氧化劑活性減少或活性氧產(chǎn)生大于抗氧化防御時發(fā)生[21]。活性氧產(chǎn)生過多會引發(fā)應(yīng)激反應(yīng)，而氧化應(yīng)激產(chǎn)生的毒性效應(yīng)又會生成大量羥基、過氧化氫和超氧陰離子等氧化中間產(chǎn)物，并與DNA、蛋白質(zhì)及脂質(zhì)結(jié)合發(fā)生過氧化反應(yīng)，最終造成組織結(jié)構(gòu)和功能遭到破壞[22]。目前臨床反映機體內(nèi)氧化應(yīng)激反應(yīng)的相關(guān)指標較多，其中8-isoprostane、ox-LDL和MDA是常見的檢測指標。MDA作為過氧化脂質(zhì)降解產(chǎn)物，可間接反映機體內(nèi)氧化自由基含量，然而該指標準確度不高，特異性較差，臨床應(yīng)用意義較小[23]。isoprostane類似于前列腺素，是一種新發(fā)現(xiàn)的血管活性物質(zhì)，具有收縮血管的作用，研究[24]報道，isoprostane在機體氧化應(yīng)激反應(yīng)下會大量產(chǎn)生，可作為反映機體氧化應(yīng)激的特異性標志物。子癇前期氧化應(yīng)激反應(yīng)較為明顯，其中蛋白質(zhì)過氧化物、脂質(zhì)過氧化物及isoprostane等明顯增加[25]。本研究發(fā)現(xiàn)，觀察組產(chǎn)婦血清ox-LDL、MDA、8-isoprostane等氧化應(yīng)激因子均明顯高于對照組(P<0.01)，與歐陽艷瓊[26]報道相似。

氧化應(yīng)激所致的血管內(nèi)皮功能障礙在子癇前期發(fā)病中具有關(guān)鍵作用，而炎性因子和氧化應(yīng)激產(chǎn)生是主要元兇。目前臨床對于子癇前期的發(fā)病機制尚不清楚，考慮可能原因為子癇前期時產(chǎn)婦細胞免疫功能增強，胎盤缺氧缺血，分泌大量炎性因子，致使胎盤組織發(fā)生氧化應(yīng)激反應(yīng)，直接或間接引起血管內(nèi)皮受損，最終導(dǎo)致子癇前期[27]。本研究結(jié)果顯示，子癇前期產(chǎn)婦血清ox-LDL、MDA、8-isoprostane等氧化應(yīng)激因子與hs-CRP、TNF-α、IL-6等炎癥因子水平具有正性相關(guān)性(P<0.01)，提示子癇前期孕產(chǎn)婦可能同時存在炎性反應(yīng)和氧化應(yīng)激反應(yīng)，與李書平等[28]研究相似。

綜上所述，子癇前期是因氧化應(yīng)激和炎性反應(yīng)共同作用于血管內(nèi)皮細胞的結(jié)果，主要體現(xiàn)在以下2個方面：一方面炎性與氧化應(yīng)激互相影響和互相作用，導(dǎo)致血管內(nèi)皮細胞受損；另一方面，血管內(nèi)皮細胞受損過程中生成的致炎和氧化應(yīng)激因子又會互相誘生，并共同促進炎性和氧化應(yīng)激反應(yīng)發(fā)展。因此，臨床可通過干預(yù)子癇前期病人機體炎癥和氧化應(yīng)激反應(yīng)來預(yù)防疾病的發(fā)生和發(fā)展。