噻托溴銨聯(lián)合布地奈德吸入劑對AECOPD病人胱抑素C、降鈣素原及血?dú)夥治龅挠绊?/h1>
2020-07-09 02:12:00李子廣
蚌埠醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào) 2020年6期
李子廣
慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一種以持續(xù)進(jìn)行性發(fā)展氣流受限為特征的呼吸系統(tǒng)慢性疾病，其發(fā)生發(fā)展與氣道的慢性炎癥反應(yīng)相關(guān)[1-2]。COPD可分為急性發(fā)作期(AECOPD)和穩(wěn)定期，AECOPD病人癥狀加重，嚴(yán)重時(shí)甚至可導(dǎo)致病人死亡[3]。目前臨床治療COPD主要依靠β2受體激動劑、糖皮質(zhì)激素、支氣管擴(kuò)張劑等藥物治療；噻托溴銨是一種新型的支氣管擴(kuò)張劑，具有長效抗膽堿能作用，能夠減少COPD發(fā)作頻率，增加肺通氣量[4]。血?dú)夥治隹梢苑从?COPD 病人呼吸衰竭及酸堿代謝，胱抑素C(cystatin C，Cys-C)是一種內(nèi)源性組織蛋白酶抑制劑，可能通過調(diào)控蛋白酶和抗蛋白酶的平衡而參與COPD的發(fā)病，降鈣素原(procalcitonin，PCT)是一種炎癥標(biāo)志物，對下呼吸道細(xì)菌感染具有較高的敏感性和特異性，在AECOPD病人的病情評估、用藥監(jiān)測中有重要作用。本研究擬探討噻托溴銨吸入劑對AECOPD病人Cys-C、PCT及血?dú)夥治龅挠绊?，現(xiàn)作報(bào)道。
1 資料與方法
1.1 一般資料 選取我院于2017年6月至2018年6月收治的AECOPD病人120例，依照隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對照組，各60例。觀察組男38例，女22例；年齡59～77歲；病程2～9年。對照組男40例，女20例；年齡58～81歲；病程3～10年。納入標(biāo)準(zhǔn)：病人符合中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會對COPD急性加重期的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并自身免疫性疾?。缓喜⑸虾粑栏腥?、支氣管哮喘；合并嚴(yán)重心、肝、腎功能不全；對本研究方案藥物過敏。病人性別、年齡、病程等一般資料均具有可比性。所有病人均簽署知情同意書，且該方案通過倫理委員會批準(zhǔn)。
1.2 治療方法 2組均予以止咳、化痰等基礎(chǔ)治療。對照組予以布地奈德氣霧劑2次/天，每次1 mg。觀察組在對照組的基礎(chǔ)上給予噻托溴銨吸入劑霧化吸入1次/天，每次18 μg；2組病人均連續(xù)治療2周。若治療過程中病人臨床癥狀出現(xiàn)加重，則需根據(jù)具體情況使用抗生素治療。
1.3 觀察指標(biāo) 觀察比較2組病人入院時(shí)與治療2周后肺功能指標(biāo)、運(yùn)動耐力、呼吸困難評分、Cys-C、PCT及血?dú)夥治龅淖兓安涣挤磻?yīng)的發(fā)生情況。肺功能：包括用力肺活量(FVC)、第1秒用力呼氣容積(FEV1)、第1秒用力呼氣容積占預(yù)計(jì)值百分比(FEV1/FVC)。運(yùn)動耐力：使用6 min步行試驗(yàn)(6MWT)評估病人的運(yùn)動耐力。囑病人在病房走廊上不停行走6 min，測量病人步行的總長度。呼吸困難程度：通過改良版英國醫(yī)學(xué)研究會呼吸困難量表評估病人呼吸困難程度[6]。病人得分越高，表示其呼吸困難越嚴(yán)重。評分標(biāo)準(zhǔn)：0分，僅在進(jìn)行劇烈活動時(shí)才會感到呼吸困難；1分，在進(jìn)行快走或登緩坡時(shí)有呼吸困難的感受；2分，在平地行走是即感到呼吸困難，因而行走速度比同齡人慢，或行走數(shù)分鐘后即不得不休息才能繼續(xù)行走；3分，平地行走數(shù)分鐘或100 m即因呼吸困難不得不停止；4分，在進(jìn)行穿衣服等簡單的日常操作時(shí)即會感到呼吸困難。所有病人均在治療前與治療結(jié)束后清晨空腹時(shí)取靜脈血5 mL。采用免疫比濁法檢測Cys-C水平，采用免疫發(fā)光法檢測PCT水平。血?dú)夥治觯褐委熐昂鬁y定病人動脈血氧飽和度(SpO2)、氧分壓(PaO2)以及血二氧化碳分壓(PaCO2)。
1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用χ2檢驗(yàn)和t檢驗(yàn)。
2 結(jié)果
2.1 病人肺功能指標(biāo)比較 治療前，2組病人各項(xiàng)肺功能比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，2組病人各指標(biāo)均升高(P<0.05～P<0.01)，且觀察組各項(xiàng)指標(biāo)均高于對照組(P<0.05～P<0.01)(見表1)。
表1 2組病人肺功能指標(biāo)比較
組內(nèi)配對t檢驗(yàn):與治療前比較*P<0.05,**P<0.01
2.2 2組病人運(yùn)動耐力、呼吸困難評分比較 治療前，2組病人運(yùn)動耐力、呼吸困難評分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，2組病人6MWT得分均升高(P<0.05～P<0.01)，且觀察組高于對照組(P<0.01)，2組病人呼吸困難評分均降低(P<0.01)，且觀察組低于對照組(P<0.01)(見表2)。
2.3 2組病人血清Cys-C、PCT比較 治療前，2組病人血清Cys-C、PCT比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，2組病人血清Cys-C、PCT均降低(P<0.01)，且觀察組各項(xiàng)指標(biāo)均低于對照組(P<0.01)(見表3)。
2.4 2組病人血?dú)夥治霰容^ 治療前，2組病人SaO2、PaO2、PaCO2比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，2組病人SaO2、PaO2均升高(P<0.05～P<0.01)，且觀察組均高于對照組(P<0.01)，而2組病人PaCO2均降低(P<0.01)，且觀察組低于對照組(P<0.01)(見表4)。
表2 2組病人運(yùn)動耐力、呼吸困難評分比較
組內(nèi)配對t檢驗(yàn):與治療前比較*P<0.05,**P<0.01
表3 2組病人血清Cys-C、PCT比較
組內(nèi)配對t檢驗(yàn):與治療前比較**P<0.01
表4 2組病人血?dú)夥治鲋笜?biāo)比較
組內(nèi)配對t檢驗(yàn):與治療前比較*P<0.05,**P<0.01
2.5 不良反應(yīng)比較 治療期間觀察組出現(xiàn)3例不良反應(yīng)，包括腹瀉、聲音嘶啞、惡心各1例，對照組出現(xiàn)2例不良反應(yīng)，包括腹瀉、惡心各1例，2組不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.21，P>0.05)。
3 討論
COPD是中老年人多發(fā)的慢性呼吸系統(tǒng)疾病，AECOPD 病人肺功能急劇下降，嚴(yán)重影響日常生活，甚至可能導(dǎo)致病人死亡。有文獻(xiàn)[7]報(bào)道，抗膽堿能藥物與β2受體激動劑在COPD的治療中能夠發(fā)揮顯著作用，有效緩解病人臨床癥狀，延緩病情發(fā)展。布地奈德屬于糖皮質(zhì)激素類藥物，具有高效的局部抗炎作用，可以降低機(jī)體的免疫反應(yīng)，同時(shí)有效強(qiáng)化內(nèi)皮細(xì)胞、支氣管平滑肌細(xì)胞及溶酶體膜的穩(wěn)定性，從而減少呼吸道分泌物，抑制呼吸道黏膜的腫脹，緩解支氣管痙攣，常與長效β2受體激動劑或抗膽堿能藥物一同用于治療AECOPD。噻托溴銨是M1、M3受體的選擇性膽堿能抑制劑，具有強(qiáng)效舒張支氣管、減少呼吸道分泌物、對抗局部炎癥的作用，而對M2受體作用較小，不會引起唾液分泌等不良反應(yīng)，已成為近年來治療AECOPD的首選藥物[9-10]。
本研究結(jié)果顯示，2組病人治療后6MWT結(jié)果較之前均有明顯改善，呼吸困難量表得分明顯降低，血?dú)夥治鲋笜?biāo)、肺功能指標(biāo)趨向正常，但觀察組各項(xiàng)指標(biāo)仍顯著優(yōu)于對照組，說明噻托溴銨聯(lián)合布地奈德氣霧劑可以有效促進(jìn)病人呼吸功能的恢復(fù)，緩解缺氧癥狀，提高運(yùn)動耐力。噻托溴銨首次應(yīng)用30 min后即可發(fā)揮作用，其有效血藥濃度可以長達(dá)24 h以上，對M3受體的作用時(shí)間可維持30 h，因而能起到更強(qiáng)、更持久的支氣管舒張效果。國內(nèi)外研究[11-12]均證實(shí)，噻托溴銨聯(lián)合布地奈德可以產(chǎn)生協(xié)同作用，迅速持久地?cái)U(kuò)張支氣管、解除支氣管痙攣、改善肺通氣，達(dá)到祛痰、平喘、解除呼吸困難、改善病人肺功能的目的。
感染是COPD急性加重的主要原因，PCT是一種常用的細(xì)菌感染指標(biāo)，在機(jī)體受到細(xì)菌感染時(shí)，血清PCT水平會顯著升高。PCT也是判斷炎癥類別與嚴(yán)重程度的敏感指標(biāo)，并且可以促進(jìn)TNF-α等炎癥因子的釋放[13]。有研究[14]表明，PCT水平與COPD急性加重病人全身炎癥反應(yīng)程度正相關(guān)，可以作為AECOPD早期診斷、治療效果評估的輔助指標(biāo)。Cys-C是一種半胱氨酸蛋白酶抑制劑，可以保護(hù)細(xì)胞免受外源性和內(nèi)源性蛋白酶水解，通過調(diào)節(jié)血管壁蛋白酶和抗蛋白酶的平衡而參與AECOPD的發(fā)病。ZHANG等[15]的研究顯示，AECOPD發(fā)作時(shí)肺功能急劇下降，由于呼吸困難發(fā)生低氧血癥，引起Cys-C大量釋放，因此Cys-C可作為判斷AECOPD急性發(fā)作嚴(yán)重程度的指標(biāo)，同時(shí) Cys-C通過調(diào)節(jié)炎癥細(xì)胞或壞死細(xì)胞釋放的組織蛋白酶活性，使得大量炎癥因子合成并釋放，也可用來反映炎癥程度。本研究結(jié)果顯示，觀察組病人血清Cys-C、PCT水平顯著低于對照組，提示噻托溴銨聯(lián)合布地奈德可有效緩解AECOPD病人氣道及全身炎癥反應(yīng)。噻托溴銨對氣道平滑肌上的M1、M3受體有選擇性拮抗作用，能夠阻斷乙酰膽堿與膽堿能受體的結(jié)合，從而阻止炎癥反應(yīng)的發(fā)生。除此之外，噻托溴銨霧化吸入可以長期有效保持氣道開放狀態(tài)，防止氣道局部塌陷，抑制呼吸道分泌物分泌，減少氣道組織的摩擦，從而避免氣道炎癥反應(yīng)的發(fā)生，同時(shí)機(jī)體缺氧狀況改善，細(xì)胞受損減輕，Cys-C釋放減少。
綜上所述，噻托溴銨聯(lián)合布地奈德能夠有效緩解COPD急性加重期病人的炎癥反應(yīng)，降低血清Cys-C、PCT水平，改善呼吸功能，值得推廣和研究。
李子廣
慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一種以持續(xù)進(jìn)行性發(fā)展氣流受限為特征的呼吸系統(tǒng)慢性疾病，其發(fā)生發(fā)展與氣道的慢性炎癥反應(yīng)相關(guān)[1-2]。COPD可分為急性發(fā)作期(AECOPD)和穩(wěn)定期，AECOPD病人癥狀加重，嚴(yán)重時(shí)甚至可導(dǎo)致病人死亡[3]。目前臨床治療COPD主要依靠β2受體激動劑、糖皮質(zhì)激素、支氣管擴(kuò)張劑等藥物治療；噻托溴銨是一種新型的支氣管擴(kuò)張劑，具有長效抗膽堿能作用，能夠減少COPD發(fā)作頻率，增加肺通氣量[4]。血?dú)夥治隹梢苑从?COPD 病人呼吸衰竭及酸堿代謝，胱抑素C(cystatin C，Cys-C)是一種內(nèi)源性組織蛋白酶抑制劑，可能通過調(diào)控蛋白酶和抗蛋白酶的平衡而參與COPD的發(fā)病，降鈣素原(procalcitonin，PCT)是一種炎癥標(biāo)志物，對下呼吸道細(xì)菌感染具有較高的敏感性和特異性，在AECOPD病人的病情評估、用藥監(jiān)測中有重要作用。本研究擬探討噻托溴銨吸入劑對AECOPD病人Cys-C、PCT及血?dú)夥治龅挠绊?，現(xiàn)作報(bào)道。
1 資料與方法
1.1 一般資料 選取我院于2017年6月至2018年6月收治的AECOPD病人120例，依照隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對照組，各60例。觀察組男38例，女22例；年齡59～77歲；病程2～9年。對照組男40例，女20例；年齡58～81歲；病程3～10年。納入標(biāo)準(zhǔn)：病人符合中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會對COPD急性加重期的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并自身免疫性疾?。缓喜⑸虾粑栏腥?、支氣管哮喘；合并嚴(yán)重心、肝、腎功能不全；對本研究方案藥物過敏。病人性別、年齡、病程等一般資料均具有可比性。所有病人均簽署知情同意書，且該方案通過倫理委員會批準(zhǔn)。
1.2 治療方法 2組均予以止咳、化痰等基礎(chǔ)治療。對照組予以布地奈德氣霧劑2次/天，每次1 mg。觀察組在對照組的基礎(chǔ)上給予噻托溴銨吸入劑霧化吸入1次/天，每次18 μg；2組病人均連續(xù)治療2周。若治療過程中病人臨床癥狀出現(xiàn)加重，則需根據(jù)具體情況使用抗生素治療。
1.3 觀察指標(biāo) 觀察比較2組病人入院時(shí)與治療2周后肺功能指標(biāo)、運(yùn)動耐力、呼吸困難評分、Cys-C、PCT及血?dú)夥治龅淖兓安涣挤磻?yīng)的發(fā)生情況。肺功能：包括用力肺活量(FVC)、第1秒用力呼氣容積(FEV1)、第1秒用力呼氣容積占預(yù)計(jì)值百分比(FEV1/FVC)。運(yùn)動耐力：使用6 min步行試驗(yàn)(6MWT)評估病人的運(yùn)動耐力。囑病人在病房走廊上不停行走6 min，測量病人步行的總長度。呼吸困難程度：通過改良版英國醫(yī)學(xué)研究會呼吸困難量表評估病人呼吸困難程度[6]。病人得分越高，表示其呼吸困難越嚴(yán)重。評分標(biāo)準(zhǔn)：0分，僅在進(jìn)行劇烈活動時(shí)才會感到呼吸困難；1分，在進(jìn)行快走或登緩坡時(shí)有呼吸困難的感受；2分，在平地行走是即感到呼吸困難，因而行走速度比同齡人慢，或行走數(shù)分鐘后即不得不休息才能繼續(xù)行走；3分，平地行走數(shù)分鐘或100 m即因呼吸困難不得不停止；4分，在進(jìn)行穿衣服等簡單的日常操作時(shí)即會感到呼吸困難。所有病人均在治療前與治療結(jié)束后清晨空腹時(shí)取靜脈血5 mL。采用免疫比濁法檢測Cys-C水平，采用免疫發(fā)光法檢測PCT水平。血?dú)夥治觯褐委熐昂鬁y定病人動脈血氧飽和度(SpO2)、氧分壓(PaO2)以及血二氧化碳分壓(PaCO2)。
1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用χ2檢驗(yàn)和t檢驗(yàn)。
2 結(jié)果
2.1 病人肺功能指標(biāo)比較 治療前，2組病人各項(xiàng)肺功能比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，2組病人各指標(biāo)均升高(P<0.05～P<0.01)，且觀察組各項(xiàng)指標(biāo)均高于對照組(P<0.05～P<0.01)(見表1)。
表1 2組病人肺功能指標(biāo)比較
組內(nèi)配對t檢驗(yàn):與治療前比較*P<0.05,**P<0.01
2.2 2組病人運(yùn)動耐力、呼吸困難評分比較 治療前，2組病人運(yùn)動耐力、呼吸困難評分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，2組病人6MWT得分均升高(P<0.05～P<0.01)，且觀察組高于對照組(P<0.01)，2組病人呼吸困難評分均降低(P<0.01)，且觀察組低于對照組(P<0.01)(見表2)。
2.3 2組病人血清Cys-C、PCT比較 治療前，2組病人血清Cys-C、PCT比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，2組病人血清Cys-C、PCT均降低(P<0.01)，且觀察組各項(xiàng)指標(biāo)均低于對照組(P<0.01)(見表3)。
2.4 2組病人血?dú)夥治霰容^ 治療前，2組病人SaO2、PaO2、PaCO2比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，2組病人SaO2、PaO2均升高(P<0.05～P<0.01)，且觀察組均高于對照組(P<0.01)，而2組病人PaCO2均降低(P<0.01)，且觀察組低于對照組(P<0.01)(見表4)。
表2 2組病人運(yùn)動耐力、呼吸困難評分比較
組內(nèi)配對t檢驗(yàn):與治療前比較*P<0.05,**P<0.01
表3 2組病人血清Cys-C、PCT比較
組內(nèi)配對t檢驗(yàn):與治療前比較**P<0.01
表4 2組病人血?dú)夥治鲋笜?biāo)比較
組內(nèi)配對t檢驗(yàn):與治療前比較*P<0.05,**P<0.01
2.5 不良反應(yīng)比較 治療期間觀察組出現(xiàn)3例不良反應(yīng)，包括腹瀉、聲音嘶啞、惡心各1例，對照組出現(xiàn)2例不良反應(yīng)，包括腹瀉、惡心各1例，2組不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.21，P>0.05)。
3 討論
COPD是中老年人多發(fā)的慢性呼吸系統(tǒng)疾病，AECOPD 病人肺功能急劇下降，嚴(yán)重影響日常生活，甚至可能導(dǎo)致病人死亡。有文獻(xiàn)[7]報(bào)道，抗膽堿能藥物與β2受體激動劑在COPD的治療中能夠發(fā)揮顯著作用，有效緩解病人臨床癥狀，延緩病情發(fā)展。布地奈德屬于糖皮質(zhì)激素類藥物，具有高效的局部抗炎作用，可以降低機(jī)體的免疫反應(yīng)，同時(shí)有效強(qiáng)化內(nèi)皮細(xì)胞、支氣管平滑肌細(xì)胞及溶酶體膜的穩(wěn)定性，從而減少呼吸道分泌物，抑制呼吸道黏膜的腫脹，緩解支氣管痙攣，常與長效β2受體激動劑或抗膽堿能藥物一同用于治療AECOPD。噻托溴銨是M1、M3受體的選擇性膽堿能抑制劑，具有強(qiáng)效舒張支氣管、減少呼吸道分泌物、對抗局部炎癥的作用，而對M2受體作用較小，不會引起唾液分泌等不良反應(yīng)，已成為近年來治療AECOPD的首選藥物[9-10]。
本研究結(jié)果顯示，2組病人治療后6MWT結(jié)果較之前均有明顯改善，呼吸困難量表得分明顯降低，血?dú)夥治鲋笜?biāo)、肺功能指標(biāo)趨向正常，但觀察組各項(xiàng)指標(biāo)仍顯著優(yōu)于對照組，說明噻托溴銨聯(lián)合布地奈德氣霧劑可以有效促進(jìn)病人呼吸功能的恢復(fù)，緩解缺氧癥狀，提高運(yùn)動耐力。噻托溴銨首次應(yīng)用30 min后即可發(fā)揮作用，其有效血藥濃度可以長達(dá)24 h以上，對M3受體的作用時(shí)間可維持30 h，因而能起到更強(qiáng)、更持久的支氣管舒張效果。國內(nèi)外研究[11-12]均證實(shí)，噻托溴銨聯(lián)合布地奈德可以產(chǎn)生協(xié)同作用，迅速持久地?cái)U(kuò)張支氣管、解除支氣管痙攣、改善肺通氣，達(dá)到祛痰、平喘、解除呼吸困難、改善病人肺功能的目的。
感染是COPD急性加重的主要原因，PCT是一種常用的細(xì)菌感染指標(biāo)，在機(jī)體受到細(xì)菌感染時(shí)，血清PCT水平會顯著升高。PCT也是判斷炎癥類別與嚴(yán)重程度的敏感指標(biāo)，并且可以促進(jìn)TNF-α等炎癥因子的釋放[13]。有研究[14]表明，PCT水平與COPD急性加重病人全身炎癥反應(yīng)程度正相關(guān)，可以作為AECOPD早期診斷、治療效果評估的輔助指標(biāo)。Cys-C是一種半胱氨酸蛋白酶抑制劑，可以保護(hù)細(xì)胞免受外源性和內(nèi)源性蛋白酶水解，通過調(diào)節(jié)血管壁蛋白酶和抗蛋白酶的平衡而參與AECOPD的發(fā)病。ZHANG等[15]的研究顯示，AECOPD發(fā)作時(shí)肺功能急劇下降，由于呼吸困難發(fā)生低氧血癥，引起Cys-C大量釋放，因此Cys-C可作為判斷AECOPD急性發(fā)作嚴(yán)重程度的指標(biāo)，同時(shí) Cys-C通過調(diào)節(jié)炎癥細(xì)胞或壞死細(xì)胞釋放的組織蛋白酶活性，使得大量炎癥因子合成并釋放，也可用來反映炎癥程度。本研究結(jié)果顯示，觀察組病人血清Cys-C、PCT水平顯著低于對照組，提示噻托溴銨聯(lián)合布地奈德可有效緩解AECOPD病人氣道及全身炎癥反應(yīng)。噻托溴銨對氣道平滑肌上的M1、M3受體有選擇性拮抗作用，能夠阻斷乙酰膽堿與膽堿能受體的結(jié)合，從而阻止炎癥反應(yīng)的發(fā)生。除此之外，噻托溴銨霧化吸入可以長期有效保持氣道開放狀態(tài)，防止氣道局部塌陷，抑制呼吸道分泌物分泌，減少氣道組織的摩擦，從而避免氣道炎癥反應(yīng)的發(fā)生，同時(shí)機(jī)體缺氧狀況改善，細(xì)胞受損減輕，Cys-C釋放減少。
綜上所述，噻托溴銨聯(lián)合布地奈德能夠有效緩解COPD急性加重期病人的炎癥反應(yīng)，降低血清Cys-C、PCT水平，改善呼吸功能，值得推廣和研究。
