郝劍文 彭期臻 趙金坤 鄭梅竹 曾瀟 李瀅 張雪寧

腎細(xì)胞癌（renal cell carcinoma，RCC）是腎臟最常見的原發(fā)惡性腫瘤，約占腎臟惡性腫瘤的90%。最常見為腎透明細(xì)胞癌（clear cell renal cell carcinoma，ccRCC），而非ccRCC中較常見腎乳頭狀癌（papillary renal cell carcinoma，pRCC）和腎嫌色細(xì)胞癌（chromophoberenal cell carcinoma，cRCC）[1-2]。腎癌的病理分型能夠直接影響病人治療方案的選擇和預(yù)后情況，也是判斷腎癌預(yù)后的獨(dú)立因素[3]。能譜CT不僅能檢出RCC病灶，還能根據(jù)組織間碘衰減的差異來提取有關(guān)腎臟組織成分的信息，進(jìn)而分析RCC亞型。目前能譜CT已用于胸部、腎臟研究[4]，但在RCC亞型鑒別中的報(bào)道較少。本文旨在研究能譜CT碘濃度定量參數(shù)對(duì)RCC亞型的鑒別診斷價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 回顧性分析2014年1月—2018年12月期間在天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院行根治性腎切除術(shù)并經(jīng)病理證實(shí)的102例RCC病人資料，男64 例，女 38 例，年齡 29～82 歲，平均（57.10±14.63）歲。其中，ccRCC 75例，cRCC 15例，pRCC 12例。所有病例均為單側(cè)腎單發(fā)腫瘤。其中，臨床表現(xiàn)為肉眼血尿、腰痛者61例，出現(xiàn)晚期腎癌的血尿、腰痛和腹部腫塊三聯(lián)征者9例，無明顯癥狀者32例。

1.2 設(shè)備與方法 采用GE Discovery 750 HD CT掃描設(shè)備，掃描范圍自膈頂至髂前上棘，方向從頭側(cè)至尾側(cè)。所有病人先行CT平掃，注射對(duì)比劑后再行 皮 質(zhì) 期 （cortical phase，CP） 和 實(shí) 質(zhì) 期（nephrographic phase，NP）雙期動(dòng)態(tài)增強(qiáng)掃描。 雙腎平掃及NP增強(qiáng)掃描采用常規(guī)CT掃描模式，參數(shù)：管電壓120 kV，管電流100 mA，螺距1.375，重建層厚及層間距均為1.25 mm；CP增強(qiáng)掃描采用寶石能譜掃描模式（GSI），參數(shù)：管電壓 80 kV、140 kV 瞬時(shí)切換（0.5 ms），管電流 600 mA，螺距 1.375，重建層厚及層間距均為1.25 mm。增強(qiáng)檢查采用非離子型對(duì)比劑碘海醇100 mL（含碘300 mg/mL），高壓注射器經(jīng)肘靜脈注射，注射流率2.5 mL/s。分別于40 s和80 s后行雙期掃描。能譜成像數(shù)據(jù)以混合能量模式（QC）重建為單能圖像集。

1.3 影像重組與數(shù)據(jù)測量 在GE AW 4.5工作站上應(yīng)用GSI Viewer軟件進(jìn)行圖像處理及數(shù)據(jù)測量。CP圖像經(jīng)多平面重組為70 keV的單能量影像和碘-水基物質(zhì)對(duì)影像。由2名不知病理結(jié)果的高年資（分別具有8年和10年工作經(jīng)驗(yàn)）放射科醫(yī)師采用盲法分別于CP影像上測量腫瘤最大徑并勾畫興趣區(qū)（ROI）：①腫瘤ROI勾畫，包括盡量多的實(shí)性部分，選取范圍較大、密度相對(duì)均勻的類圓形區(qū)域，避開血管、壞死、鈣化；②腹主動(dòng)脈ROI勾畫，選取與腫瘤ROI同層面或頭側(cè)鄰近層面的類圓形區(qū)域，面積約 80 mm2。記錄各單能量（40～140 keV，間隔10 keV）水平下腫瘤和腹主動(dòng)脈ROI的CT值和碘濃度值，取2名醫(yī)師測量的平均值。計(jì)算腫瘤ROI相關(guān)參數(shù)，包括：①絕對(duì)強(qiáng)化CT值=強(qiáng)化CT值-平掃CT值；②相對(duì)強(qiáng)化CT值=絕對(duì)強(qiáng)化CT值/腹主動(dòng)脈強(qiáng)化CT值；③碘濃度值；④標(biāo)準(zhǔn)化碘濃度（normalized iodine concentration，NIC）值，為腫瘤與腹主動(dòng)脈碘濃度值的比值。

1.4 病理學(xué)分析 分析腫瘤病理分期及分級(jí)，其中難以確定者由2位高年資病理科醫(yī)師協(xié)商達(dá)成一致。采用AJCC第7版TNM分期[5]進(jìn)行病理分期：TX原發(fā)腫瘤無法評(píng)估；T0無原發(fā)腫瘤證據(jù)；T1腫瘤局限于腎臟，且最長徑≤7 cm；T2腫瘤局限于腎臟，且最長徑＞7 cm；T3腫瘤侵犯大靜脈或腎周組織，但未侵犯同側(cè)腎上腺且未超過腎周筋膜；T4腫瘤侵犯范圍超過腎周筋膜。NX區(qū)域淋巴結(jié)無法評(píng)估；N0無區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；N1區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。M0無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；M1有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。采用Fuhrman分級(jí)系統(tǒng)[6]進(jìn)行病理分級(jí)：Ⅰ級(jí)，細(xì)胞核小，圓形，直徑＜10 μm，核仁不明顯；Ⅱ級(jí)，細(xì)胞核稍大，略顯不規(guī)則，直徑＜15 μm，核仁不明顯；Ⅲ級(jí)，細(xì)胞核很不規(guī)則，直徑＜20 μm，可見大核仁；Ⅳ級(jí)，細(xì)胞核形狀各異，核染色質(zhì)呈凝塊狀，直徑≥20 μm。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 24.0及MedCalc 15.0軟件進(jìn)行分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，2組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以例（%）表示，2組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法。采用受試者操作特征（ROC）曲線分析差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義參數(shù)的診斷效能，計(jì)算ROC 曲線下面積（area under the curve，AUC）、最佳診斷閾值、敏感度和特異度。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 ccRCC與非ccRCC的病理學(xué)比較 2組腫瘤的最大徑、組織學(xué)分級(jí)和病理學(xué)分期差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均 P＞0.05），見表 1。

表1 ccRCC與非ccRCC腫瘤的病理學(xué)比較 個(gè)

2.2 ccRCC與非ccRCC的能譜CT參數(shù)比較及ROC曲線分析 ccRCC的絕對(duì)強(qiáng)化CT值、相對(duì)強(qiáng)化CT值、碘濃度值及NIC值 （圖1）均高于非ccRCC（均 P＜0.05），見表 2。 ROC 曲線分析顯示，當(dāng)NIC=0.35時(shí)鑒別ccRCC與非ccRCC的AUC最大（0.992）（圖 2），診斷敏感度、特異度分別為 98.67%、92.59%，見表 3。

2.3 cRCC與pRCC的病理學(xué)比較 2組腫瘤的最大徑、組織學(xué)分級(jí)和病理學(xué)分期差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均 P＜0.05），見表 4。

2.4 cRCC與pRCC的能譜CT參數(shù)比較及ROC曲線分析 pRCC的絕對(duì)強(qiáng)化CT值、相對(duì)強(qiáng)化CT值、碘濃度值及NIC值均高于cRCC（均P＜0.05），見圖3、4和表5。ROC曲線分析顯示，當(dāng)NIC=0.17時(shí)鑒別cRCC與pRCC 的 AUC 最大（0.978）（圖 5），診斷敏感度、特異度分別為93.33%、91.67%，見表6。

3 討論

3.1 能譜CT鑒別ccRCC和非ccRCC的價(jià)值 有研究顯示，近20年在泌尿外科住院的腫瘤病人中RCC占比逐漸增多，隨著彩超、CT等多種影像檢查手段廣泛應(yīng)用，體檢RCC檢出率也由0.003%逐漸升至0.018%[7]。明確RCC分型有助于判斷預(yù)后，決定治療方式和手術(shù)范圍。經(jīng)典的TNM分期在判斷RCC預(yù)后方面得到廣泛應(yīng)用，但對(duì)于RCC分型判斷準(zhǔn)確性不高；Furhman分級(jí)在判斷ccRCC與pRCC間具有一定優(yōu)勢(shì)，但對(duì)其他RCC亞型評(píng)價(jià)能力不足，且易受取材部位及取材程度深淺的影響，有較高的誤診率。實(shí)際工作中常遇到ccRCC病人的影像表現(xiàn)不典型，如皮質(zhì)期強(qiáng)化差異較小，或腫瘤實(shí)性部分血流灌注較少等，這些病人難與非ccRCC病人鑒別，從而影響影像診斷結(jié)果的準(zhǔn)確性；此外，依靠強(qiáng)化程度等指標(biāo)進(jìn)行鑒別診斷主觀性較強(qiáng)，易受對(duì)比劑注射速率及用量等影響。近年來，采用能譜CT檢出RCC成為研究熱點(diǎn)，但能譜CT參數(shù)能否判斷RCC分型仍存在爭議。因此，本研究分析了ccRCC與非ccRCC腫瘤的病理學(xué)分期及分級(jí)的差異，同時(shí)采用能譜CT碘定量參數(shù)對(duì)其進(jìn)行分類。

圖1 病人男，50歲，右腎ccRCC。A圖為CT平掃，可見右腎實(shí)性腫瘤，平掃CT值約41.01 HU。B圖為70 keV單能量影像皮質(zhì)期，腫塊呈明顯不均勻強(qiáng)化，腫塊和腹主動(dòng)脈的CT值分別為188.77、199.83 HU。C圖為碘基圖，腫塊和腹主動(dòng)脈碘濃度值約61.10、66.53 mg/mL。

表2 ccRCC與非ccRCC的能譜CT參數(shù)比較

圖2 能譜CT參數(shù)診斷ccRCC與非ccRCC的ROC曲線

能譜CT可以進(jìn)行碘定量分析，通過檢測腫瘤組織中的碘濃度分布，從而間接反映腫瘤內(nèi)微循環(huán)情況。當(dāng)腎臟微血管受侵時(shí)，其血管通透性會(huì)進(jìn)一步增加，使得碘元素富集于此。為防止單純碘濃度值受到對(duì)比劑濃度、循環(huán)差異等多種因素影響，我們以腹主動(dòng)脈碘濃度為基準(zhǔn)，即可獲得同時(shí)相的NIC值。能譜CT碘定量分析研究結(jié)果顯示，皮質(zhì)期ccRCC的絕對(duì)強(qiáng)化CT值、相對(duì)強(qiáng)化CT值、碘濃度

表3 能譜CT參數(shù)鑒別ccRCC和非ccRCC的ROC曲線分析

表4 cRCC和pRCC的病理學(xué)比較 個(gè)

圖3 病人男，47歲，右腎cRCC。A圖為CT平掃，可見右腎實(shí)性腫瘤，平掃CT值約34.43 HU。B圖為70 keV單能量影像皮質(zhì)期，腫塊呈輕度強(qiáng)化，強(qiáng)化程度低于正常腎組織，70 keV時(shí)腫塊和腹主動(dòng)脈的CT值分別約58.28、271.65HU。C圖為碘基圖，腫塊和腹主動(dòng)脈碘濃度值約13.99、92.84 mg/mL。

圖4 病人女，60歲，右腎pRCC。A圖為CT平掃，可見右腎實(shí)性腫瘤，平掃CT值約59.81HU。B圖為70 keV單能量影像皮質(zhì)期，腫塊呈輕中度強(qiáng)化，腫塊和腹主動(dòng)脈的CT值分別約74.99、306.30 HU。C圖為碘基圖，腫塊和腹主動(dòng)脈碘濃度值約11.21、105.45 mg/mL。

表5 cRCC與pRCC的能譜CT參數(shù)比較

圖5 能譜CT參數(shù)診斷cRCC與pRCC的ROC曲線

表6 能譜CT參數(shù)鑒別cRCC和pRCC的ROC曲線分析

和NIC值均明顯高于非ccRCC（P＜0.05），說明皮質(zhì)期ccRCC碘攝取量更高，這與Bray等[8]的研究結(jié)果一致。而陸等[9]發(fā)現(xiàn)雙源CT檢測ccRCC病人碘濃度值及NIC值都高于非ccRCC病人，也與本研究結(jié)果類似。進(jìn)一步分析原因，可能是由于ccRCC內(nèi)腫瘤新生血管和小泡狀結(jié)構(gòu)豐富，而非ccRCC內(nèi)血管往往偏少。由此可見，碘定量分析技術(shù)有助于鑒別ccRCC與非ccRCC。ROC曲線分析顯示NIC的診斷效能要優(yōu)于單純碘濃度的診斷效能，當(dāng)NIC臨界值取 0.35時(shí)，其敏感度（98.67%）、特異度（92.59%）最高。因此，采用NIC值判斷ccRCC與非ccRCC的分類具有較高的臨床價(jià)值。

3.2 能譜CT鑒別cRCC和pRCC的價(jià)值 2016年世界衛(wèi)生組織對(duì)腎臟腫瘤的分類中，綜合腎臟腫瘤流行病學(xué)特征、病理學(xué)特征以及遺傳基因進(jìn)行修訂，在以往RCC分類的基礎(chǔ)上納入了6種新的RCC組織學(xué)亞型[10]，其中ccRCC依然是最常見的RCC分型，約占80%，而cRCC和pRCC是腎臟腫瘤分類中的另外2個(gè)獨(dú)立分型。ccRCC主要起源于近端腎小管或集合管的上皮細(xì)胞，腫瘤血供豐富，常伴出血、壞死及囊變表現(xiàn)，異質(zhì)性強(qiáng)，惡性程度高，預(yù)后較差，5年生存率不到50%[11]。cRCC主要為乏血供腫瘤，出血、壞死及囊變表現(xiàn)相對(duì)少見，大部分呈膨脹性生長，邊界清晰，多為“慢進(jìn)慢出”強(qiáng)化方式，惡性程度較低，生長緩慢，是預(yù)后最為良好的腎癌亞型之一。pRCC起源于腎近曲小管或遠(yuǎn)曲小管的上皮細(xì)胞，常由腫瘤細(xì)胞構(gòu)成不同的小管和乳頭狀結(jié)構(gòu)，亦可見出血、壞死和囊變。pRCC主要為乏血供腫瘤，因此增強(qiáng)時(shí)對(duì)比劑進(jìn)入遲緩，在腫瘤內(nèi)也需要更長的時(shí)間擴(kuò)散，故強(qiáng)化程度不及ccRCC[12]。本研究病理學(xué)結(jié)果顯示，cRCC和pRCC的腫瘤最大徑以及分級(jí)分期方面未見明顯差異。這是由于經(jīng)典的TNM分期易受觀察者主觀判斷影響，且Fuhrman分級(jí)選區(qū)分布極易不均勻，有可能獲得錯(cuò)誤、片面的信息，而腫瘤內(nèi)部本身存在異質(zhì)性，僅靠部分病理學(xué)表現(xiàn)不能全面評(píng)價(jià)病變。劉等[13]的研究結(jié)果顯示，多層螺旋CT對(duì)cRCC和pRCC的診斷效能不高。故本研究選擇能譜CT碘定量技術(shù)對(duì)兩者進(jìn)行鑒別，pRCC的多項(xiàng)碘定量參數(shù)均高于cRCC，推測這可能與cRCC微血管密度更低，導(dǎo)致對(duì)比劑進(jìn)入病灶及擴(kuò)散速度較慢，碘攝取量減少有關(guān)；另外，pRCC的泡沫細(xì)胞、砂粒體及腫瘤細(xì)胞對(duì)含鐵血黃素的吞噬作用可能也會(huì)對(duì)碘定量結(jié)果產(chǎn)生一定的影響。ROC曲線分析證明NIC的診斷效能要優(yōu)于單純碘濃度。當(dāng)NIC臨界值取0.17時(shí)，其敏感度（93.33%）、特異度 （91.67%）進(jìn)一步提示利用NIC值對(duì)cRCC和pRCC兩者進(jìn)行鑒別具有一定的研究意義。

3.3 本研究不足 本研究納入的cRCC和pRCC病例數(shù)均較少，統(tǒng)計(jì)結(jié)果的代表性相對(duì)不足，有待于進(jìn)一步加大樣本量。另外，此次沒有將Ⅰ型和Ⅱ型pRCC進(jìn)行細(xì)致的分類分析。今后隨著樣本例數(shù)的繼續(xù)積累和更詳實(shí)的分類討論，我們將進(jìn)一步對(duì)RCC分型作出更詳細(xì)的分析，以提高對(duì)其鑒別診斷的準(zhǔn)確性。