王冰格 綜述 農(nóng)曉琳 審校

牙周炎作為一種特征為牙周結(jié)締組織喪失以及牙槽骨破壞的口腔疾病，是影響最廣泛的慢性疾病之一[1]。 5%～20%的嚴(yán)重牙周炎可導(dǎo)致牙齒脫落。此外，兒童和青少年可患有幾類與成年牙周炎表現(xiàn)差異較大的牙周炎，包括慢性牙周炎、侵襲性牙周炎和全身性疾病表現(xiàn)的牙周炎多種形式的牙周炎，其病程發(fā)展更迅速，對機(jī)體的影響更為廣泛[2]。

糖尿病作為一組異質(zhì)性疾病，其典型特征為血糖水平的升高。其中由于胰島素的絕對缺乏所引起的稱為1型糖尿病(type 1 diabetes mellitus, T1DM)，多是由于產(chǎn)生胰島素的胰腺β細(xì)胞自身性免疫破壞導(dǎo)致胰島素分泌不足。當(dāng)胰島素分泌量正常，但并不能有效起到降血糖作用，此時的血糖濃度繼續(xù)刺激誘導(dǎo)胰島B細(xì)胞分泌過量的胰島素，而代償性增加的胰島素仍不足以將血糖水平維持在正常的生理范圍內(nèi)時所導(dǎo)致的高血糖狀態(tài)則被稱為為2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus, T2DM)[3-4]。

骨重建 (bone remodeling)與骨塑建(bone modeling)是機(jī)體骨骼發(fā)育、生長、成熟、損傷修復(fù)與再生的關(guān)鍵。在正常生理條件下，成骨細(xì)胞的骨形成與破骨細(xì)胞的骨吸收過程相互偶聯(lián)，共同維持骨代謝的穩(wěn)態(tài)。然而，在兩型糖尿病的病理過程中，均出現(xiàn)成-破骨偶聯(lián)失衡，導(dǎo)致骨代謝紊亂，全身骨量下降，進(jìn)一步影響全身多種內(nèi)分泌代謝途徑，形成惡性循環(huán)[5]。

1 糖尿病對牙周炎中破骨細(xì)胞激活的影響

1.1 炎癥反應(yīng)與破骨細(xì)胞

糖尿病已被證實可以顯著促進(jìn)牙周炎癥區(qū)域破骨細(xì)胞的形成。與對照組相比，感染了T2DM的大鼠牙周炎模型中，破骨細(xì)胞數(shù)量增加了2～4 倍[6]?；糡1DM和牙周炎的大鼠的牙周破骨細(xì)胞數(shù)也增加了2～4 倍[7]。

據(jù)報道，對T1DM和T2DM大鼠接種牙齦卟啉單胞菌后均呈現(xiàn)高炎癥反應(yīng)水平，出現(xiàn)牙周炎后均表現(xiàn)更持久的炎癥反應(yīng)[8-9]。已證實糖尿病導(dǎo)致的腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor, TNF)生成增加可以防止與宿主防御、細(xì)胞凋亡、細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)相關(guān)基因的表達(dá)下調(diào)[10]。陳鐵樓等[11]等通過將20 例糖尿病型牙周炎患者與健康齦受試者的牙齦組織超微結(jié)構(gòu)進(jìn)行對比，并檢測牙齦組織炎癥因子IL-1β和TNF-α的表達(dá)，提出糖尿病型牙周炎患者牙齦組織中的IL-1β和TNF-α在細(xì)胞凋亡中起重要作用。據(jù)報道，T1DM患者牙周炎中白介素17(interlukin-17, IL-17)和白介素23(interlukin-23, IL-23)表達(dá)增強(qiáng)，T2DM患者白介素1b(interlukin-1b, IL-1b)和白介素6(interlukin-6, IL-6)表達(dá)增強(qiáng)。

破骨細(xì)胞表面核因子κβ受體活化因子(receptor activator of nuclear factor-κB,RANK)與核因子κβ受體活化因子配體(receptor activator of nuclear factor-κB ligand, RANKL)的識別配對結(jié)合是最有效誘導(dǎo)破骨細(xì)胞分化和成熟的途徑之一；骨保護(hù)蛋白(osteoprotegerin, OPG)與RANK結(jié)合，可阻斷其與RANKL的相互作用，阻礙破骨細(xì)胞的分化和成熟，進(jìn)而抑制破骨細(xì)胞活性[12]。Lappin 等[13]的研究表明在DM患者的牙周組織中RANKL和TNF的表達(dá)均有升高，炎癥也可能導(dǎo)致成骨細(xì)胞中的OPG下調(diào)[14]，RANK-RANKL/OPG的比值以及例如TNF等炎性細(xì)胞因子的水平高低均是影響調(diào)控成-破骨細(xì)胞偶聯(lián)的重要因素。在糖尿病牙周炎患者的牙周感染部位中，血糖的控制情況與TNF水平和RANKL/OPG比值密切相關(guān)[15]，破骨細(xì)胞的形成明顯增強(qiáng)[7，12，16]。

1.2 AGEs與破骨細(xì)胞

糖尿病會增強(qiáng)牙周組織中晚期糖基化終末產(chǎn)物(advanced glycation end products，AGEs)的形成并增加晚期糖基化終末產(chǎn)物受體(receotir of advanced glycation end-products, RAGE)的表達(dá)[17]。在與兩型糖尿病相關(guān)的牙周炎中牙齦中AGEs的形成均表現(xiàn)為增加。也有臨床研究顯示，患2型糖尿病的受試者牙齦上皮細(xì)胞和成纖維細(xì)胞中AGEs表達(dá)明顯低于患1型糖尿病的受試者[18]。有學(xué)者提出調(diào)節(jié)破骨細(xì)胞形成的積極因素在于其細(xì)胞RAGE表達(dá)水平[19]。研究表明，AGE與RAGE的相互作用將在單核細(xì)胞中激活轉(zhuǎn)錄因子NF-kB，使單核細(xì)胞的表型發(fā)生改變并導(dǎo)致促炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生增加[20]。

1.3 氧化應(yīng)激與破骨細(xì)胞

活性氧族(reactive oxygen species, ROS)與糖尿病相關(guān)的牙周炎密切相關(guān)，口腔中的牙周炎致病細(xì)菌將促進(jìn)牙周局部如白細(xì)胞介素1(interlukin-1,IL-1)、TNF等炎性細(xì)胞因子釋放，增加中性粒細(xì)胞的數(shù)量與活性，從而在牙周炎發(fā)病部位大量釋放ROS。同時由糖尿病引起的的長期高血糖亦能導(dǎo)致ROS的生成，并激活包括NF-κB、蛋白激酶C(protein kinase C, PKC)等氧化應(yīng)激敏感信號通路，導(dǎo)致IL-6、TNF等炎性因子的產(chǎn)生，激活破骨細(xì)胞，損傷牙周組織，加速牙周炎病程[21]。在慢性牙周炎病程骨吸收過程中，部分破骨細(xì)胞含有NADPH氧化酶，這些破骨細(xì)胞也會自發(fā)產(chǎn)生超氧化物[22]。此外，AGEs的形成也增加了牙周組織的氧化應(yīng)激，某些ROS(例如超氧化物和過氧化氫)可在促進(jìn)破骨細(xì)胞形成的同時激活破骨細(xì)胞[23]。

2 糖尿病對牙周炎中成骨細(xì)胞凋亡的影響

2.1 細(xì)菌感染與成骨細(xì)胞凋亡

有證據(jù)表明，糖尿病和牙周炎中的細(xì)菌感染均會促進(jìn)成骨細(xì)胞的凋亡，從而減少骨耦合[24-25]，細(xì)菌感染誘導(dǎo)的固有和特異性免疫應(yīng)答均可能導(dǎo)致成骨細(xì)胞數(shù)量與功能下降[26]，并且糖尿病也加重了成骨細(xì)胞的凋亡。有研究提出牙周膜(periodontal ligament, PDL)的喪失是由牙周感染引起的細(xì)胞凋亡所致[27]，由于PDL是成骨前體細(xì)胞的豐富細(xì)胞來源，因此這種缺失意義重大。

Al-Mashat等[28]研究表明，糖尿病所引起的系統(tǒng)性病變會在患者機(jī)體受到細(xì)菌感染后將成骨細(xì)胞中負(fù)責(zé)調(diào)控凋亡的基因上調(diào)2 倍以上，導(dǎo)致其凋亡發(fā)生率較對照組增加5 倍以上。已證實成骨細(xì)胞的凋亡是誘導(dǎo)牙周炎后糖尿病動物無法形成新骨的重要原因之一，如牙周感染后使用特定的細(xì)胞凋亡阻斷劑治療糖尿病牙周炎動物其新骨的形成顯著增加[24]。

2.2 促凋亡因子與成骨細(xì)胞凋亡

糖尿病也會導(dǎo)致成骨細(xì)胞中促凋亡因子上調(diào)，包括晚期TNF-α、AGEs和ROS的形成，這些因子都可能導(dǎo)致細(xì)胞凋亡的發(fā)生[24]。與正常對照組相比，患有T1DM和T2DM的動物在對細(xì)菌刺激的反應(yīng)中表現(xiàn)出更高的TNF-α水平[12-18]，TNF-α水平升高與糖尿病牙周炎的細(xì)胞變化直接相關(guān)[9]。當(dāng)存在炎癥時，TNF-α可阻止成骨細(xì)胞的分化從而損害成骨細(xì)胞功能。此外，TNF-α可以通過與腫瘤壞死因子受體1(tumor necrosis factor receptor 1, TNFR1)結(jié)合而誘導(dǎo)凋亡[29]。

研究表明，糖尿病患者中細(xì)菌感染引起的牙槽骨丟失增加與牙齦組織中RAGE和炎性AGEs的表達(dá)增強(qiáng)有關(guān)[30]。AGEs發(fā)揮干擾成骨細(xì)胞分化并誘導(dǎo)其凋亡的作用。 糖尿病牙周組織中，AGEs水平升高，同時AGE-RAGE相互作用可導(dǎo)致促炎性細(xì)胞因子表達(dá)增加，并誘導(dǎo)成骨細(xì)胞凋亡[20，30]。

2.3 氧化應(yīng)激與成骨細(xì)胞凋亡

ROS的產(chǎn)生是糖尿病誘發(fā)成骨細(xì)胞凋亡的另一機(jī)制。在正常生理狀態(tài)下，激活Wnt/β-catenin通路可促進(jìn)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞增殖、成骨細(xì)胞分化并抑制其凋亡，其中β-catenin在該通路激活后進(jìn)入細(xì)胞核引起成骨相關(guān)基因Runx2的表達(dá)，誘導(dǎo)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞分化為成骨細(xì)胞。FoxO轉(zhuǎn)錄因子家族發(fā)揮避免ROS損傷成骨細(xì)胞的作用，當(dāng)機(jī)體處于長期高糖狀態(tài)，ROS增多時，F(xiàn)oxO基因的表達(dá)隨之上調(diào)，轉(zhuǎn)錄后過氧化氫酶(catalase, CAT)的表達(dá)量相應(yīng)增加以用于清除多余的ROS[32]，通過調(diào)節(jié)細(xì)胞的抗氧化特性，調(diào)節(jié)細(xì)胞的增殖分化，調(diào)控骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞向成骨細(xì)胞分化；而當(dāng)ROS過多時，為了抵抗氧化應(yīng)激的影響，細(xì)胞將胞內(nèi)有限的β-catenin從Wnt通路中的轉(zhuǎn)錄因子T細(xì)胞因子/淋巴細(xì)胞增強(qiáng)因子(T cell factor/lymohoid enhancer factor,TCF/LEF)轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)而用于FoxO轉(zhuǎn)錄，用于誘導(dǎo)成骨細(xì)胞分化的β-catenin減少，導(dǎo)致成骨細(xì)胞的分化減少，凋亡增加，骨形成也隨之減少[33]。

3 結(jié) 論

總之，無論是1型或2型糖尿病，都和牙周炎的病理進(jìn)程密切相關(guān)，這種相關(guān)性與糖尿病誘發(fā)的其他多種慢性疾病有一定的相似性。機(jī)體持續(xù)的高血糖狀態(tài)可誘發(fā)牙周炎相關(guān)病原體引起過度的免疫-炎癥反應(yīng)，這可能是導(dǎo)致糖尿病患者伴有牙周炎的風(fēng)險與嚴(yán)重程度增高的原因之一。 此外，重度牙周炎牙槽骨丟失的機(jī)制可能與成骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨形成與破骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨吸收之間偶聯(lián)失衡相關(guān)。并且糖尿病對增強(qiáng)破骨細(xì)胞成熟、分化以及加重成骨細(xì)胞凋亡具有重要作用。但糖尿病與牙周炎之間具體的相互作用機(jī)制尚未完全闡明，今后仍需通過進(jìn)一步基礎(chǔ)及臨床研究以探明糖尿病全身系統(tǒng)性病變與牙周炎局部骨質(zhì)丟失的聯(lián)系，為臨床治療提供準(zhǔn)確的理論依據(jù)。