李皓琳，姜勇，2，3

作者單位

1100070 北京國家神經(jīng)系統(tǒng)疾病臨床醫(yī)學研究中心

2首都醫(yī)科大學附屬北京天壇醫(yī)院神經(jīng)病學中心

3北京大數(shù)據(jù)精準醫(yī)療高精尖創(chuàng)新中心（北京航空航天大學&首都醫(yī)科大學）

隨著人口老齡化帶來的慢性疾病負擔加重、醫(yī)療支出不斷升高、醫(yī)療人員短缺等問題的日益凸顯，2016年，科技部把精準醫(yī)學研究上升到了國家戰(zhàn)略高度[1]。在2017年的第二屆大數(shù)據(jù)科學與工程國際會議上，中國科學院陳潤生院士又高度總結(jié)了精準醫(yī)學的本質(zhì)，即大數(shù)據(jù)和醫(yī)療的結(jié)合[1]。醫(yī)療健康產(chǎn)業(yè)利用大數(shù)據(jù)，可以提高診斷準確度，提高療效，降低費用和減少不必要的資源浪費，而精準醫(yī)學和大數(shù)據(jù)的發(fā)展不僅離不開數(shù)據(jù)共享來推動，更需要高效規(guī)范的數(shù)據(jù)管理體系來輔助。

臨床醫(yī)學與人類的健康息息相關(guān)，該領(lǐng)域的研究也日漸活躍，因此對于數(shù)據(jù)的完整性和準確性具有更高的要求，同時對數(shù)據(jù)共享和重新利用的需求也愈發(fā)迫切[2]。臨床試驗數(shù)據(jù)是指在臨床研究中產(chǎn)生的一系列事實的記錄[3]。臨床試驗數(shù)據(jù)的質(zhì)量、真實性和完整性是評價試驗藥物有效性和安全性的基礎(chǔ)，而標準化的數(shù)據(jù)格式更是有助于建立醫(yī)療信息互通性，實現(xiàn)無縫數(shù)據(jù)交換及共享[3]。嚴格實施臨床數(shù)據(jù)管理流程，有助于切實提高科研數(shù)據(jù)的真實性，促進試驗進展的高效性，而積極開展數(shù)據(jù)共享有助于減少無端重復研究所造成的資金浪費，促進臨床科研的深度發(fā)展，為醫(yī)療健康大數(shù)據(jù)提供高質(zhì)量的數(shù)據(jù)來源。

對比國際，我國在臨床數(shù)據(jù)的管理與共享方面尚處于初級階段。因此，希望通過對國際臨床數(shù)據(jù)管理與共享發(fā)展歷程的總結(jié)，重點列舉美國、歐洲在數(shù)據(jù)共享方面的實踐經(jīng)驗，為我國臨床數(shù)據(jù)管理和共享的發(fā)展提供借鑒。

1 臨床研究數(shù)據(jù)管理的發(fā)展歷程

1.1 臨床數(shù)據(jù)管理的國際標準 國際上對臨床試驗數(shù)據(jù)的管理有著較為完備的標準，對管理規(guī)程有著較為詳細的指南和條例。1977年，美國食品藥品監(jiān)督管理局頒布《聯(lián)邦管理法典》，第一次提出了臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范的概念，并對高質(zhì)量數(shù)據(jù)進行了定義[2]。1996年，國際人用藥品注冊技術(shù)協(xié)調(diào)會（International Conference on Harmonization of Technical Re qu i rement s for Reg istration of Pharmaceuticals for Human Use，ICH）結(jié)合美國、歐盟和日本的法規(guī)，借鑒北歐國家、澳大利亞、加拿大和世界衛(wèi)生組織的條例，制定了臨床試驗管理規(guī)范[4-6]，對試驗過程的記錄、源數(shù)據(jù)、數(shù)據(jù)核查等都提出了原則性的規(guī)定[5-6]。2016年，ICH在臨床試驗管理規(guī)范中添加了對臨床試驗數(shù)據(jù)的電子記錄和電子簽名的規(guī)定，并在計算機系統(tǒng)的驗證、稽查軌跡，以及文件記錄的復制等方面提出了明確的要求[5-6]。

為彌補臨床數(shù)據(jù)管理具體操作規(guī)范在國際統(tǒng)一性上的空白，2000年臨床數(shù)據(jù)管理協(xié)會發(fā)布了臨床研究數(shù)據(jù)管理規(guī)范，為臨床數(shù)據(jù)采集、錄入、保存，不良事件報告，數(shù)據(jù)質(zhì)量控制，文件歸檔和人員培訓等環(huán)節(jié)進行了詳細的規(guī)定，并給予了相應操作的最低和最高標準[7]。該文件作為現(xiàn)國際通用的臨床數(shù)據(jù)管理操作規(guī)范，廣泛應用于北美、歐洲及日本等國家[7]。1.2 中國臨床數(shù)據(jù)管理政策的發(fā)展與現(xiàn)狀 相比歐美國家，我國在臨床數(shù)據(jù)管理經(jīng)驗、數(shù)據(jù)管理的標準操作規(guī)程和臨床數(shù)據(jù)的執(zhí)行監(jiān)管方面亟須進一步加強和完善。我國現(xiàn)行的臨床數(shù)據(jù)管理規(guī)范是由國家藥品監(jiān)督管理局（National Medical Products Administration，NMPA）于2003年9月修訂發(fā)布的[8]。2016年12月，NMPA又增加了對電子數(shù)據(jù)管理系統(tǒng)運行與安全性的規(guī)定、對數(shù)據(jù)質(zhì)量的要求和對電子數(shù)據(jù)管理系統(tǒng)的權(quán)限管理和稽查軌跡的要求[9]。中國現(xiàn)行的臨床試驗管理規(guī)范是參考國際通用的標準依據(jù)中國國情制定的?？傮w來說，中國的臨床試驗管理規(guī)范注重臨床研究批準權(quán)和管理權(quán)的集中管控，很看重研究開展的資格、資質(zhì)和時間段；而在ICH的臨床試驗管理規(guī)范中，開展研究的門檻較低，但是過程中的質(zhì)量監(jiān)督、安全性管控和最后的生產(chǎn)審批過程非常嚴格[2，5，8]。

雖然我國的《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》對臨床試驗數(shù)據(jù)管理提出了原則性要求，但仍缺乏執(zhí)行過程中的具體操作法規(guī)和技術(shù)規(guī)定。為解決我國臨床藥物試驗規(guī)范化程度不高，實驗數(shù)據(jù)管理質(zhì)量良莠不齊的問題，NMPA于2016年7月頒布實施《數(shù)據(jù)管理工作技術(shù)指南》《藥物臨床試驗數(shù)據(jù)管理與統(tǒng)計分析的計劃和報告指導原則》和《臨床試驗的電子數(shù)據(jù)采集技術(shù)指導原則》，從以下六個方面提出具體操作要求：①數(shù)據(jù)管理相關(guān)人員的職責、資質(zhì)和培訓；②管理系統(tǒng)的要求；③試驗數(shù)據(jù)的標準化；④數(shù)據(jù)管理工作的主要內(nèi)容；⑤數(shù)據(jù)質(zhì)量的保障和評估；⑥安全性數(shù)據(jù)及嚴重不良事件[9-11]。

1.3 臨床數(shù)據(jù)管理政策的落實 為確保數(shù)據(jù)管理流程的責任化和規(guī)范化、確保研究數(shù)據(jù)的準確性和完整性，數(shù)據(jù)管理部門需要制訂數(shù)據(jù)管理計劃（data management plan，DMP）內(nèi)容包括項目進展中以及在項目結(jié)題后的數(shù)據(jù)收集、數(shù)據(jù)創(chuàng)建、數(shù)據(jù)組織、數(shù)據(jù)處理、數(shù)據(jù)存儲、數(shù)據(jù)共享和數(shù)據(jù)復用的全過程[12]。DMP在臨床研究中的重要性在近幾年凸顯，如美國國立衛(wèi)生研究院（National Institute of Health，NIH）、美國國家科學基金會（National Science Foundation，NSF）等機構(gòu)都將DMP作為必需文件納入項目提交審核要求中[13-14]。雖然我國并未強制規(guī)定科研單位提交DMP，但隨著國內(nèi)臨床研究數(shù)量及資助資金的飛速增長，對研究數(shù)據(jù)質(zhì)量的高要求是必然的趨勢，而DMP則會成為其中至關(guān)重要的環(huán)節(jié)[15]。

2 臨床研究數(shù)據(jù)的共享

近年來，隨著醫(yī)學研究數(shù)量的不斷增加，臨床研究數(shù)據(jù)也呈海量增長趨勢，但研究效率低、數(shù)據(jù)質(zhì)量缺陷和研究數(shù)據(jù)孤島化等問題也日益顯現(xiàn)[15]。鑒于此，科研領(lǐng)域逐漸認識到研究數(shù)據(jù)合理共享的重要性。不僅可以推進研究進展、促進數(shù)據(jù)再利用，同時通過深度挖掘已有數(shù)據(jù)，產(chǎn)生新的科學問題，可最大限度地推動科技創(chuàng)新進程。

2.1 臨床數(shù)據(jù)共享的國際經(jīng)驗 近幾十年來，臨床研究數(shù)據(jù)的共享，特別是在卒中診療和術(shù)后恢復等領(lǐng)域的數(shù)據(jù)交互發(fā)展迅速。美國NIH在《NIH數(shù)據(jù)共享政策和實施指南》一文中指出在維護參與者隱私、保護機密和專有數(shù)據(jù)的同時，應盡可能廣泛和自由地進行數(shù)據(jù)共享[13]?；诖耍琋IH要求自2003年10月1日起，凡提交基礎(chǔ)研究、臨床研究、臨床調(diào)查和NIH支持的其他類型的研究，適用于涉及人體的研究和不涉及人體的實驗室研究，且項目期間任何一年直接預算費用50萬美元或以上的申請人，需要提交數(shù)據(jù)共享計劃，或說明不能共享的原因[13]。英國醫(yī)學研究理事會（Medical Research Center，MRC）發(fā)布的數(shù)據(jù)共享政策中明確指出“公共資助的研究數(shù)據(jù)是公共產(chǎn)品，是出于公共利益而產(chǎn)生的，應最大限度地公開獲取”[16]。自2005年起，要求由MRC資助的研究所產(chǎn)生的數(shù)據(jù)必須與適當?shù)母哔|(zhì)量元數(shù)據(jù)一起發(fā)布；所有向MRC提交資助建議的申請人，均須在申請書內(nèi)附上一份數(shù)據(jù)管理計劃[16]。國際醫(yī)學雜志編輯委員會（International Committee of Medical Journal Editors，ICMJE）要求，2018年7月1日后提交到ICMJE期刊的臨床試驗必須包含數(shù)據(jù)共享聲明[17]。2019年1月1日后入組患者的臨床試驗在試驗注冊時必須包含一個數(shù)據(jù)共享計劃，主要內(nèi)容包括：脫敏的個人數(shù)據(jù)是否共享，具體是什么數(shù)據(jù)，其他相關(guān)的文檔有哪些；數(shù)據(jù)共享的對象、訪問方式和分析內(nèi)容[17]。

當前，國際上已經(jīng)建立了很多國家級、地域性的卒中數(shù)據(jù)庫，比如美國國立神經(jīng)系統(tǒng)疾病和卒中研究院（National Institute of Neurological Disorders and Stroke，NINDS）的Archived Clinical Research Datasets，共享了所有NINDS資助的臨床研究數(shù)據(jù)[18]。美國All of Us隊列也是高質(zhì)量的數(shù)據(jù)來源，該數(shù)據(jù)集涵蓋了超過100萬18歲及以上的美國居民，通過采集個人信息、電子病歷、生物樣本和可穿戴設備信息，研究健康與基因、臨床治療、生活方式及社會環(huán)境之間的關(guān)聯(lián)[19]。另外，歐洲卒中聯(lián)盟（European Stroke Organization，ESO）也建立了Angels Award Database，集成并共享歐洲地區(qū)卒中患者的診療病例[20]。英國的生物樣本庫UK Biobank同樣是卒中數(shù)據(jù)的優(yōu)質(zhì)來源，該項目自2006年開展，截至2010年已收集了50萬英國公民（40～69歲）的樣本信息和近10萬人的影像標本，對研究卒中、心臟病等慢性疾病發(fā)揮了重要作用[21]。

除此之外，世界各地的研究人員也搭建了很多專項數(shù)據(jù)庫用于國際卒中數(shù)據(jù)共享。例如，由美國南加州大學發(fā)起的ATLAS（Anatomical Tracings of Lesion After Stroke）數(shù)據(jù)庫，存儲并共享了來自世界各地的百余卒中腦部掃描圖，以預測針對不同類型病患的最有效的康復療法[22]。世界各地的科學家可基于此進行薈萃分析，了解病灶如何影響恢復；此外，很多研究者也在摸索利用機器學習和人工智能的方法，更加快捷地識別病灶，提高當前病灶分割方法的準確性，以幫助醫(yī)師制訂更適合患者的精準診療和康復計劃[22]。

另外，基于卒中風險和治療結(jié)果與基因組學的關(guān)聯(lián)性認知[23]，2007年國際卒中遺傳學聯(lián)盟（International Stroke Genetics Consortium，ISGC）成立，旨在通過整合、鏈接國家級生物信息存儲庫，例如美國的dbGAP（Database of Genotypes and Phenotypes）和歐洲基因表型庫（European Genomephenome Archive）等，完成確立影響卒中風險、預后和治療反應的遺傳因素[24-26]，尋找代表遺傳風險的等位基因，開發(fā)卒中個性化治療的方法，以及建立具有可行臨床效果的全面卒中風險評估體系[27]。

此外，為了提高不同地域、不同時期的臨床試驗的可比性和普遍適用性，同時為將來的隨機臨床試驗設計提供依據(jù)和經(jīng)驗借鑒，虛擬國際卒中試驗檔案（Virtual International Stroke Trials Archive）應運而生[28-29]。這份檔案涵蓋了過去16年間，全球范圍內(nèi)的21個試驗，有超過15 000例缺血性和出血性卒中患者的數(shù)據(jù)，并收錄了詳細的數(shù)據(jù)收集背景和方法，旨在為使用者提供匿名分析和假設檢驗的平臺，鼓勵研究人員探索新穎的分析方式，并協(xié)助其規(guī)劃和制訂臨床試驗方案[30]。

2.2 臨床數(shù)據(jù)共享的實踐 我國于2018年3月出臺的《科學數(shù)據(jù)管理辦法》從國家角度，提出了科學數(shù)據(jù)開放為主、多層級匯交的指導原則[31]。《國務院辦公廳關(guān)于印發(fā)科學數(shù)據(jù)管理辦法的通知（國辦發(fā)〔2018〕17號）》要求：政府預算資金資助的各級科技計劃（專項、基金等）項目所形成的科學數(shù)據(jù)，應由項目牽頭單位匯交到相關(guān)科學數(shù)據(jù)中心。各級科技計劃（專項、基金等）管理部門應建立先匯交科學數(shù)據(jù)、再驗收科技計劃（專項、基金等）項目的機制；項目/課題驗收后產(chǎn)生的科學數(shù)據(jù)也應進行匯交[31]。

為提高開放數(shù)據(jù)的利用率，2014年由“聯(lián)合共建數(shù)據(jù)公平港口（Jointly Designing a Data Fairport）”的學術(shù)研討會提出了數(shù)據(jù)管理的FAIR原則，即“可查找（findable）、可訪問（accessible）、可互操作（interoperable）和可重用（reusable）”，該原則已在歐盟、美國、澳大利亞等國家普及（表1）[32-33]。

緊跟國際趨勢，2019年2月11日，中國科學院發(fā)布了《中國科學院科學數(shù)據(jù)管理與開放共享辦法（試行）》，其中強調(diào)科學數(shù)據(jù)應按照分等級、符合FAIR原則的形式，適時向院外用戶開放共享[34]。文件中規(guī)定，數(shù)據(jù)管理方需要對科學數(shù)據(jù)進行必要的分級分類、并明確每個級別或類別的開放共享條件[34]。此外，文件還對國際通用的FAIR原則做出了符合中國國情的詳細解讀和定義：

·可發(fā)現(xiàn)：每個數(shù)據(jù)集都應被賦予符合國家標準，唯一且長期不變的標識符，并配有規(guī)范的元數(shù)據(jù)描述，易于發(fā)現(xiàn)和定位；

·可訪問：在保障數(shù)據(jù)安全的同時，開放共享的數(shù)據(jù)應公開提供穩(wěn)定且易于獲取的訪問地址和訪問方式；

表1 FAIR指導原則[32]

·可重用：開放共享的數(shù)據(jù)應明確數(shù)據(jù)使用的條件和要求，具有對數(shù)據(jù)生成及處理過程、數(shù)據(jù)質(zhì)量等的詳細描述信息，符合相關(guān)的標準規(guī)范，以便可以在不同應用中重復使用或與其他數(shù)據(jù)融合后使用[34]。

3 腦血管病臨床研究數(shù)據(jù)管理與共享的實踐

為解決腦血管病臨床研究數(shù)據(jù)標準不統(tǒng)一，現(xiàn)行標準應用率低的問題，國家神經(jīng)系統(tǒng)疾病臨床醫(yī)學研究中心建立了標準的腦血管病臨床研究公共數(shù)據(jù)標準，專病分級數(shù)據(jù)元和數(shù)據(jù)元協(xié)同管理平臺，旨在形成一套統(tǒng)一的公共數(shù)據(jù)元及分病種的核心數(shù)據(jù)元來提高臨床研究數(shù)據(jù)質(zhì)量和促進科學數(shù)據(jù)的共享。為應對數(shù)據(jù)庫分散所造成的信息不暢和高質(zhì)量數(shù)據(jù)源緊缺的問題，中心通過匯交腦血管病防控領(lǐng)域大型社區(qū)隊列、臨床注冊登記隊列、多中心臨床試驗數(shù)據(jù)庫和電子病歷系統(tǒng)數(shù)據(jù)，建立了腦血管病臨床研究大數(shù)據(jù)。通過建立高性能計算平臺，利用基于虛擬化的桌面云技術(shù)將數(shù)據(jù)和計算資源整合在一起，既保證了數(shù)據(jù)安全，又提高了數(shù)據(jù)分析效率，確保數(shù)據(jù)使用權(quán)和所有權(quán)有效分離，為推進數(shù)據(jù)共享提供了一種高效的模式。

國家神經(jīng)系統(tǒng)疾病臨床醫(yī)學研究中心建立的國家神經(jīng)系統(tǒng)疾病臨床研究大數(shù)據(jù)管理和共享平臺，既整合了國家臨床醫(yī)學大數(shù)據(jù)資源目錄，還包含符合FAIR原則的專病臨床試驗數(shù)據(jù)庫，為研究者提供一站式服務，使其可以更加快捷、精準和高效地查找所需要的研究信息，對已有數(shù)據(jù)資源開展深度學習，為臨床試驗提供新的發(fā)展方向。未來通過與國際卒中研究機構(gòu)的合作與數(shù)據(jù)共享，研究者可以通過平臺申請國外研究數(shù)據(jù)的使用權(quán)限，或?qū)崟r跟進國內(nèi)外卒中領(lǐng)域研究的最新進展等。該平臺的優(yōu)化有利于匯交臨床研究數(shù)據(jù)，開拓數(shù)據(jù)共享模式，提高臨床研究的效率和質(zhì)量，促進大數(shù)據(jù)技術(shù)應用和發(fā)展，加速人工智能產(chǎn)品的研發(fā)和應用，推動醫(yī)學精準化、個體化。

4 結(jié)語

精準醫(yī)學和大數(shù)據(jù)的發(fā)展不僅需要數(shù)據(jù)共享來推動，更需要高效的數(shù)據(jù)管理體系來規(guī)范。醫(yī)療健康產(chǎn)業(yè)利用大數(shù)據(jù)可以提高臨床診斷的準確性，更加精準地預測治療方案的成本與療效。同時通過對人口健康數(shù)據(jù)的挖掘，可以為預測疾病爆發(fā)和推動個性化醫(yī)療的發(fā)展提供助力。此外，對臨床數(shù)據(jù)、研究數(shù)據(jù)、個人及公共健康數(shù)據(jù)等多元數(shù)據(jù)的匯交、分析、挖掘與共享，是推進臨床決策、公共衛(wèi)生和健康管理發(fā)展的重要基礎(chǔ)。