劉曉微，胡文立

作者單位

1101400 北京北京懷柔醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科

2北京朝陽醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科

超早期靜脈溶栓是治療時(shí)間窗內(nèi)急性腦梗死最有效的辦法[1]，可有效降低致殘率及致死率。但靜脈溶栓因其致命性出血等嚴(yán)重并發(fā)癥影響人們對于靜脈溶栓治療的選擇。隨著人類壽命延長，急性腦梗死老年患者的比例也逐漸增大，而此類患者腦白質(zhì)疏松比例明顯高于年輕患者。腦白質(zhì)疏松是否會增加靜脈溶栓后出血風(fēng)險(xiǎn)及不良功能預(yù)后尚無定論[2-3]。本研究探討腦白質(zhì)疏松與老年急性腦梗死靜脈溶栓患者癥狀性顱內(nèi)出血（symptomatic intracranial hemorrhage，sICH）及3個(gè)月功能預(yù)后的關(guān)系，以期為此類患者靜脈溶栓時(shí)臨床決策的選擇以及治療預(yù)后的評估提供參考。

1 研究對象與方法

1.1 研究對象 納入2016年1月-2018年12月連續(xù)就診于北京懷柔醫(yī)院的60歲及以上、發(fā)病4.5 h之內(nèi)進(jìn)行靜脈溶栓治療的急性腦梗死患者。急性腦梗死診斷符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]，經(jīng)CT/MRI檢查證實(shí)，排除顱內(nèi)出血。所有入組患者病歷資料記錄完整，并完成3個(gè)月隨訪。

1.2 數(shù)據(jù)收集 收集患者的基線資料，包括人口學(xué)特征、既往史（高血壓、糖尿病、冠心病、心力衰竭、心房顫動(dòng)、既往卒中、高脂血癥、腎功能不全、抗栓治療）、溶栓前神經(jīng)功能缺損程度（NIHSS評分）、發(fā)病到溶栓時(shí)間（onset-toneedle time，ONT）、來院時(shí)血壓及血糖值等。

1.3 腦白質(zhì)疏松評估 通過入院頭顱CT評估，采用改良Van Swieten量表進(jìn)行分級[5]，0分為無腦白質(zhì)疏松，≥1分為有腦白質(zhì)疏松，其中1～4分為輕度，＞4分為重度。腦白質(zhì)疏松評分由兩名不知病情的高年資影像科醫(yī)師進(jìn)行評分，如遇分歧，請更高級別影像醫(yī)師評分。排除同時(shí)合并明顯近期皮質(zhì)下小梗死、腦微出血等其他腦小血管疾病影像特征的患者。

1.4 主要觀察指標(biāo) 根據(jù)美國國立神經(jīng)疾病和卒中研究院急性卒中靜脈溶栓試驗(yàn)（National Institute of Neurological Disorders and Stroke rt-PA Stroke Trial，NINDS）標(biāo)準(zhǔn)[6]，sICH定義為溶栓后24 h內(nèi)出現(xiàn)任何臨床癥狀加重的表現(xiàn)，且CT顯示顱內(nèi)出血。應(yīng)用mRS量表評估患者3個(gè)月功能預(yù)后，通過面對面或電話隨訪獲得。不良功能預(yù)后定義為mRS評分＞2分。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 17.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料用表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，非正態(tài)資料以中位數(shù)（四分位數(shù)間距）表示，組間比較采用秩和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以百分比（%）表示，組間比較采用卡方檢驗(yàn)。分別以sICH和3個(gè)月不良預(yù)后為因變量，將單因素分析中P＜0.1的變量及腦白質(zhì)疏松作為自變量，納入多因素Logistic回歸模型，分析sICH及3個(gè)月不良預(yù)后的影響因素。此外，按腦白質(zhì)疏松不同嚴(yán)重程度，進(jìn)一步分析與sICH的關(guān)系。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

共納入125例患者，年齡60～96歲，平均年齡73.2±8.4歲，男性84例（67.2%）。有腦白質(zhì)疏松82例（65.6%），其中輕度腦白質(zhì)疏松48例，重度腦白質(zhì)疏松34例。24 h sICH 12例（9.6%），3個(gè)月不良預(yù)后73例（58.4%）。

2.1 臨床特征比較 有腦白質(zhì)疏松較無腦白質(zhì)疏松患者年齡、冠心病比例、入院NIHSS評分更高，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。有腦白質(zhì)疏松24 h sICH發(fā)生率較高（12.2%vs4.7%），但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。按腦白質(zhì)疏松程度不同，比較sICH的發(fā)生率，差異也均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（無vs輕度 4.7%vs8.3%，無vs重度 4.7%vs17.6%，輕度vs重度 8.3%vs17.6%；P=0.777、0.139、0.354）。有腦白質(zhì)疏松3個(gè)月不良預(yù)后比例更高（70.7%vs34.9%），且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表1）。

2.2 癥狀性顱內(nèi)出血相關(guān)因素 多因素Logistic回歸分析顯示，入院NIHSS評分（OR4.589，95%CI1.213～17.370，P=0.025）與24 h sICH獨(dú)立相關(guān)。腦白質(zhì)疏松與sICH不相關(guān)；進(jìn)一步按腦白質(zhì)疏松程度不同分析，輕度和重度腦白質(zhì)疏松也與sICH無相關(guān)性（表2）。

2.3 不良預(yù)后相關(guān)因素 多因素Logistic回歸分析顯示，入院NIHSS評分（OR11.214，95%CI3.559～35.329，P＜0.001）和腦白質(zhì)疏松（OR4.392，95%CI1.514～12.744，P=0.006）與3個(gè)月不良預(yù)后獨(dú)立相關(guān)（表3）。

3 討論

腦白質(zhì)疏松是腦小血管病的一種常見類型，最早于1987年由加拿大學(xué)者Hanchski提出，主要基于影像學(xué)的描述：頭顱CT白質(zhì)低密度，MRI T2及FLAIR相白質(zhì)高信號。既往研究顯示腦白質(zhì)疏松與認(rèn)知障礙及腦血管病相關(guān)，近年來關(guān)于腦白質(zhì)疏松與卒中超早期靜脈溶栓出血風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系，也逐漸被重視。

表1 臨床資料比較

本研究顯示，腦白質(zhì)疏松與老年急性腦梗死靜脈溶栓后sICH無相關(guān)性，與既往部分研究結(jié)果一致[3，7-9]。國內(nèi)關(guān)于腦白質(zhì)疏松與老年靜脈溶栓sICH相關(guān)性研究報(bào)道較少，其中臺灣一項(xiàng)回顧性研究也顯示不相關(guān)[9]，本研究中sICH發(fā)生率更高（9.6%vs5.4%），可能因?yàn)榕_灣的研究人群納入的是成年卒中患者，總體平均年齡為67歲，本研究為60歲及以上老年人，平均年齡為73歲，有研究顯示隨年齡增高溶栓后出血風(fēng)險(xiǎn)增加[10]，這可能是造成sICH發(fā)生率差異的主要原因。本研究中無、輕度、重度腦白質(zhì)疏松患者靜脈溶栓后sICH發(fā)生率分別為4.7%、8.3%、17.6%，隨腦白質(zhì)疏松程度加重sICH發(fā)生率有增多的趨勢，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。提示臨床醫(yī)師面對有腦白質(zhì)疏松的老年急性腦梗死患者或許應(yīng)采取積極溶栓治療，使更多的患者獲益。

表2 癥狀性顱內(nèi)出血的多因素Logistic回歸分析

表3 3個(gè)月不良功能預(yù)后的多因素Logistic回歸分析

國外也有研究顯示腦白質(zhì)疏松與sICH相關(guān)[2，11-13]。2016年法國一項(xiàng)基于75歲以上老年人的研究結(jié)果顯示，腦白質(zhì)疏松與溶栓后顱內(nèi)出血轉(zhuǎn)化相關(guān)[14]，考慮與本研究結(jié)果不同的原因可能為：本研究入組患者平均年齡較低（60歲及以上vs75歲以上）；重度腦白質(zhì)疏松患者比例較低（27.2%vs35.9%）；另外，腦白質(zhì)疏松評估工具不同，本研究采用CT評估腦白質(zhì)疏松，而法國的研究采用對腦白質(zhì)病變更敏感的MRI進(jìn)行評估。此外，東西方種族差異是否會影響結(jié)果尚需進(jìn)一步研究[15]。

關(guān)于老年患者腦白質(zhì)疏松與靜脈溶栓后功能預(yù)后間關(guān)系，國內(nèi)外研究均較少。國內(nèi)基于78例成年人的研究顯示，中重度腦白質(zhì)疏松是腦梗死靜脈溶栓治療預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[16]，我國臺灣數(shù)據(jù)提示重度腦白質(zhì)疏松預(yù)示靜脈溶栓后3個(gè)月預(yù)后不良[9]；國外兩項(xiàng)關(guān)于成年人腦白質(zhì)疏松與靜脈溶栓治療后功能預(yù)后關(guān)系的Meta分析均提示，腦白質(zhì)疏松與靜脈溶栓3個(gè)月不良預(yù)后相關(guān)，與本研究研究結(jié)果一致[13，17]。本研究顯示，有腦白質(zhì)疏松患者及不同程度腦白質(zhì)疏松患者均與溶栓治療后3個(gè)月不良預(yù)后相關(guān)，且獨(dú)立于sICH而存在。提示腦白質(zhì)疏松不利于老年靜脈溶栓患者功能恢復(fù)，其病理基礎(chǔ)可能為腦白質(zhì)疏松影響腦細(xì)胞之間的功能連接及損傷后突觸之間的聯(lián)系，最終影響神經(jīng)功能恢復(fù)。臨床醫(yī)師對合并腦白質(zhì)疏松的老年患者或許更應(yīng)該采取早期積極治療措施以減少不良預(yù)后發(fā)生。

本研究也存在以下局限性：首先，本研究是小樣本的單中心研究，可能存在人群偏倚。其次，腦白質(zhì)疏松影像學(xué)評估采用的是頭顱CT平掃，這可能造成了本組數(shù)據(jù)對腦白質(zhì)病變的低估。但頭顱CT簡便易行，尤其適用于年齡大、病情重以及身體有金屬植入等不能完成頭顱MRI檢查的患者，同時(shí)頭顱CT極大地減少患者檢查時(shí)間，為其溶栓治療爭取時(shí)間。最后，本研究是觀察性研究，尚需大樣本的隨機(jī)對照研究進(jìn)一步證實(shí)。