韓晗 李曉霞 帥向華 張志群 李晶 蘆惠

新生兒呼吸窘迫綜合征（neonatal respiratory distress syndrome，NRDS）是早產(chǎn)兒常見疾病之一，是由于肺泡表面活性物質(zhì)（pulmonary surfactant，PS）合成與分泌不足造成肺發(fā)育不成熟，表現(xiàn)為廣泛肺泡萎陷、肺順應性降低，主要臨床癥狀為進行性呼吸困難、低氧血癥、呼吸衰竭等，在早產(chǎn)兒中的發(fā)病率及病死率均較高。早期PS替代治療可以通過增加氣體交換面積來改善氧合，但也會引起局部和（或）全身血流動力學的改變，使PS的使用存在一些潛在的問題。早期PS替代治療分為早期治療和延遲治療，但關(guān)于早期治療與延遲治療的臨床療效比較研究較少，故本文作一探討，為臨床上PS應用時間的選擇提供依據(jù)。

1 對象和方法

1.1 對象 選取本院新生兒科2016年1月至2019年12月確診為NRDS的204例早產(chǎn)兒為研究對象。根據(jù)患兒出生后使用PS時間的不同，分為≤3h組103例、＞3h組101例；兩組患兒僅出生體重比較差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），而在患兒性別、5min Apgar評分、孕齡、分娩類型、妊娠情況、母親有無糖尿病等方面比較，差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05），見表1。納入標準：（1）在本院婦產(chǎn)科分娩；（2）胎齡 28～36 周；（3）符合《實用新生兒學》NRDS的診斷標準；（4）家長同意接受PS治療。排除標準：（1）出生6h內(nèi)死亡；（2）合并先天性器官缺陷或疾病；（3）合并重癥肺炎、胎糞吸入綜合征、羊水吸入等疾病；（4）合并嚴重的心、肝、腎疾??；（5）出生時已出現(xiàn)氣胸、顱內(nèi)出血（intracranial hemorrhage，IVH）或縱隔氣腫等疾病。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審查通過，所有患兒法定監(jiān)護人簽署知情同意書。

表1 兩組患兒一般資料比較

1.2 治療方法 兩組患兒入院后均予保暖、預防出血、抗感染及營養(yǎng)支持治療。應用PS前均采用經(jīng)鼻塞持續(xù)氣道正壓通氣或同步間歇指令通氣模式呼吸支持（簡稱機械通氣），設置參數(shù)：氧濃度0.21～0.60，氧流量6～10L/min，呼吸末正壓4～8cmH2O，同時根據(jù)臨床表現(xiàn)、血氣分析、胸部X線檢查結(jié)果調(diào)整參數(shù)。PS劑量為200mg/kg，使用前復溫至室溫，待患兒呼吸道分泌物徹底清除后行氣管插管，使用無菌注射器將PS經(jīng)氣管插管側(cè)孔緩慢注入，同時運用復蘇氣囊給予加壓給氧，使PS在肺內(nèi)分布均勻之后連接呼吸機輔助通氣，根據(jù)經(jīng)皮氧飽和度監(jiān)測結(jié)果下調(diào)吸入氧濃度（FiO2）。

1.3 觀察指標 觀察并比較兩組患兒治療情況（機械通氣時間、氧療時間及住院時間）、血氣指標[氧分壓（PaO2）、二氧化碳分壓（PaCO2）]及氧合指數(shù)（OI）、治療期間并發(fā)癥及死亡情況。OI=PaO2/FiO2。并發(fā)癥包括支氣管肺發(fā)育不良（bronchopulmonary dysplasia，BPD）、IVH、肺出血（pulmonary hemorrhage，PH）、動脈導管未閉（patent ductus arteriosus，PDA）、壞死性小腸結(jié)腸炎（necrotizing enterocolitis，NEC）、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變（retinopathy of prematurity，ROP）等。

1.4 統(tǒng)計學處理 采用SPSS 22.0統(tǒng)計軟件。計量資料用表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；組內(nèi)各時點比較采用重復測量數(shù)據(jù)的方差分析，兩兩比較采用LSD-t檢驗。計數(shù)資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患兒機械通氣時間、氧療時間及住院時間比較 ≤3h組患兒氧療時間、住院時間均明顯長于＞3h組，差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05）；兩組患兒機械通氣時間比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表2。

表2 兩組患兒機械通氣時間、氧療時間及住院時間比較（d）

2.2 兩組患兒治療前后血氣指標及OI比較 兩組患兒血氣指標及OI比較，差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05）；組內(nèi)各時點比較差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05），其中PS治療后12、72h的PaCO2明顯下降（均P＜0.05），PaO2、OI明顯增加（均 P＜0.05），見表 3。

2.3 兩組患兒治療期間并發(fā)癥及死亡情況比較 兩組患兒治療期間均未發(fā)生ROP，≤3h組BPD發(fā)生率明顯高于＞3h組，PDA發(fā)生率低于＞3h組，差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05）；兩組患兒IVH、PH、NEC等并發(fā)癥發(fā)生率及病死率比較，差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05），見表 4。

表3 兩組患兒治療前后血氣指標及OI比較

3 討論

臨床研究證實，早期使用PS聯(lián)合呼吸機輔助通氣是治療NRDS的有效方法[1-2]，但目前關(guān)于臨床上PS的最佳應用時間并未明確指出。一項前瞻性研究顯示，較早接受PS治療的患兒在給藥后3h FiO2明顯降低，其氧合功能的改善與功能殘氣量上升導致通氣和（或）灌注增加有關(guān)[3]。本研究結(jié)果顯示，治療前兩組血氣指標比較差異無統(tǒng)計學意義，PS治療12、72h后PaCO2均明顯下降，PaO2、OI均明顯增加，與譚偉等[4]、黃方等[5]研究結(jié)果一致。以上結(jié)果提示，早期PS替代治療可明顯改善NRDS患兒的肺通氣和氧合功能。

患兒PaCO2的改善會引起局部和（或）全身血流動力學的改變。一項對NRDS患兒床邊超聲心動圖監(jiān)測的研究發(fā)現(xiàn)，PS給藥后10min內(nèi)患兒會出現(xiàn)上腔靜脈、右心室輸出量、動脈導管直徑和卵圓孔血流的改變，且在FiO2降低之前[6]。這提示早期PS替代治療雖可改善患兒肺部通氣及氧合功能，但由于PS治療后血流動力學發(fā)生改變，肺血管阻力降低、肺血流增多，導致PDA和體肺循環(huán)壓力梯度增大，體循環(huán)血流和終末器官灌注降低[7]，可能出現(xiàn)一過性氣道梗阻、心動過緩、氧飽和度下降、IVH、PH等。PH的發(fā)生與PDA有關(guān)。最近文獻指出，使用吲哚美辛早期關(guān)閉PDA（生后3～12h內(nèi)）可降低30周胎齡的早產(chǎn)兒PH發(fā)生率[8]。早期PS替代治療后會使動脈導管水平從左向右分流增加、肺血流量快速增加，導致高流量和高壓力血管床損傷，促使PH的發(fā)生[9]。本研究結(jié)果顯示，3h內(nèi)早期應用PS治療的患兒PDA發(fā)生率較＞3h組明顯降低，在一定程度上避免了≤3h組高危低體重患兒的病死率，提示越早應用PS越有利于預防PDA及PH的發(fā)生，但與其他研究結(jié)果[10-11]并不完全一致。早期PS替代治療可能會導致IVH和室周白質(zhì)軟化的發(fā)生，但其作用機制尚不清楚[12]。有研究顯示早期PS替代治療后血壓、腦血流速度、腦血容量發(fā)生變化，PaCO2增高、腦電圖受抑制[13]，PaCO2波動可通過改變腦血流量而直接介導腦損傷，而高氧暴露與PaCO2波動相互作用會增加BPD甚至死亡的風險[14]。此外，PS治療后肺過度膨脹也會妨礙靜脈回流，使缺乏腦血流自主調(diào)節(jié)功能的早產(chǎn)兒發(fā)生IVH。本研究結(jié)果顯示，兩組患兒在及時應用PS治療并嚴格根據(jù)患兒臨床表現(xiàn)及血氣分析、胸部X線檢查結(jié)果調(diào)整呼吸機輔助治療通氣參數(shù)后，均未出現(xiàn)3～4度IVH，且1～2度IVH發(fā)生率兩組比較差異也無統(tǒng)計學差意義，這與合理控制PaCO2的波動、盡量避免高濃度氧氣吸入有一定關(guān)系。本研究結(jié)果顯示，≤3h組與＞3h組在NEC、ROP等并發(fā)癥發(fā)生率上也無明顯差異，與李艷秋等[15]、陳龍等[16]研究結(jié)果一致。導致NEC發(fā)生率增高的原因主要是早期PS替代治療后全身血流動力學變化，體循環(huán)血流和終末器官灌注降低，胃腸血管血流量減少，組織缺氧等；ROP的發(fā)生則主要與早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜發(fā)育不良、長時間高濃度吸氧有關(guān)。本研究兩組患兒使用PS治療后PaCO2均明顯下降，PaO2、OI均明顯增加，這些均有利于降低NEC、ROP發(fā)生率。雖然≤3h組患兒氧療時間較長，但只要嚴格控制避免高濃度吸氧，仍可以有效避免ROP的發(fā)生。

表4 兩組患兒治療期間并發(fā)癥及死亡情況比較[例（%）]

綜上所述，早期（生后3h內(nèi)）使用PS治療能明顯降低NRDS患兒的PDA發(fā)生率及高危患兒病死率，且不延長機械通氣時間。≤3h組患兒雖存在出生體重偏低的先天生長發(fā)育劣勢，但在機械通氣時間、病死率及PH、IVH、NEC、ROP等并發(fā)癥方面與＞3h組無明顯差異，在一定程度上降低了治療費用、改善了預后。但本研究也存在一些不足之處，如對NRDS患兒PS治療前后全身及局部血流動力學參數(shù)的改變?nèi)孕枰陀^的超聲或影像學測量數(shù)據(jù)進行分析，對患兒肺順應性的改變還需要肺功能動態(tài)監(jiān)測觀察，下一步將繼續(xù)開展前瞻性研究明確最合適的PS給藥時間。