李兵，傅慶林，但宇超，嚴(yán)啟新，曾琪

（海王（湖北）中醫(yī)藥研究總院有限公司，湖北咸寧 437000）

化肝煎方來源于《景岳全書》（明代張景岳所著，卷五十一），適應(yīng)癥主要為胃痛、脅痛、胃腸潰瘍等消化系統(tǒng)疾病和抑郁癥[1]。該方由青皮、芍藥、丹皮、梔子（炒）、陳皮、澤瀉和土貝母等7味中藥組成，具有善解肝氣之郁，平氣逆而散郁火之功效。主要用于治療怒氣傷肝、氣逆動(dòng)火、脅痛脹滿和煩熱動(dòng)血等消化系統(tǒng)疾病及抑郁癥等。傳統(tǒng)上，古方化肝煎都是經(jīng)過煎煮后以湯劑直接讓患者服用，目前也無化肝煎新劑型的相關(guān)報(bào)道與研究，本研究對(duì)其進(jìn)行新劑型開發(fā)，為經(jīng)典方化肝煎開發(fā)利用提供新思路。

1 材料與方法

1.1 實(shí)驗(yàn)材料與儀器

原料：青皮、芍藥、丹皮、梔子（炒）、陳皮、澤瀉和土貝母處方飲片符合《中華人民共和國藥典》（2015版）的相關(guān)要求；羧甲基淀粉鈉、乳糖、糊精、微晶纖維素、玉米淀粉、甜菊糖和預(yù)膠化淀粉均為藥用級(jí)輔料，購于安徽山河藥用輔料股份有限公司。

儀器：DHG-9053A臺(tái)式鼓風(fēng)干燥箱（上海東麓儀器有限公司），HH-2型數(shù)顯恒溫水浴鍋（冠森生物科技有限公司），W3200電子天平（上海析平科學(xué)儀器有限公司），DHⅢ-3煎藥提取機(jī)（徐州漁米電子科技有限公司），DZF-6090真空干燥箱（上海皓莊儀器有限公司），CUM180粉碎機(jī)（ALPA埃爾派粉體科技股份有限公司），標(biāo)準(zhǔn)篩（新鄉(xiāng)銀星機(jī)械設(shè)備有限公司）。

1.2 工藝路線

根據(jù)膠囊劑的劑型特點(diǎn)、處方藥材的理化性質(zhì)和藥理作用，結(jié)合實(shí)際，設(shè)計(jì)工藝路線為：處方7味中藥材加水煎煮提取，提取后藥液濃縮、干燥、粉碎后與輔料混合制粒后裝入膠囊[2-5]。

1.2.1 提取工藝

根據(jù)化肝煎處方青皮、陳皮、芍藥各二錢，牡丹皮、炒梔子、澤瀉各一錢半，土貝母二至三錢。按處方量比例，即青皮、陳皮、芍藥、牡丹皮、炒梔子、澤瀉和土貝母質(zhì)量比為2.0∶2.0∶2.0∶1.5∶1.5∶1.5∶3.0，采用正交設(shè)計(jì)法對(duì)其提取時(shí)間、提取次數(shù)和加水量進(jìn)行研究，考察指標(biāo)為干浸膏的得率，按照公式1計(jì)算。其正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)見表1。

表1 工藝優(yōu)化的因素水平

1.2.2 輔料的選擇

如表2所示，選用玉米淀粉、乳糖、預(yù)膠化淀粉、微晶纖維素和糊精5種引濕性較低、流動(dòng)性好、穩(wěn)定性好的輔料進(jìn)行研究[6-7]，甜菊糖和羧甲基淀粉鈉作為固定添加劑。在制備顆粒劑過程中，主要以顆粒的成形性、流動(dòng)性和溶解性等為綜合指標(biāo)進(jìn)行考察，選出最優(yōu)輔料[8]。

表2 輔料種類的篩選

1.2.3 輔料用量篩選

根據(jù)輔料質(zhì)量不超過干膏粉質(zhì)量兩倍的原則進(jìn)行輔料配比篩選，重點(diǎn)考察1.0倍和1.5倍原輔料配比。

1.2.4 化肝煎膠囊的制備及裝量差異

制備出化肝煎顆粒劑后，通過手工膠囊分裝板進(jìn)行手動(dòng)裝膠囊。裝填完畢后，即得到化肝煎膠囊劑，隨機(jī)抽取10粒膠囊檢查裝量差異限度，裝量差異限度按公式2計(jì)算?！吨腥A人民共和國藥典》（2015版）規(guī)定，裝量≥0.3 g的中藥膠囊裝量差異限度為±10%[9]。平行制備3批膠囊，計(jì)算平均裝量及裝量差異限度。

2 結(jié)果與分析

2.1 最佳提取工藝

表3所示為正交試驗(yàn)結(jié)果，可知最佳提取工藝為A2B2C3，即最佳水提工藝為：加10倍量水，提取3次，每次提取時(shí)間為2 h。

2.2 制劑成型研究

2.2.1 輔料選擇

由表4實(shí)驗(yàn)結(jié)果可見，采用乳糖或糊精作稀釋劑的配方2和配方3制成顆粒的成形性、流動(dòng)性和溶解性都比較好，采用預(yù)膠化淀粉的配方5制備顆粒劑時(shí)溶化性很差，不符合中國藥典要求；配方4用微晶纖維素做稀釋劑，成型率和流動(dòng)性沒有配方2和配方3好；故考慮配方2和配方3。而配方2和配方3中，乳糖價(jià)格更高，故選用糊精做稀釋劑做進(jìn)一步研究。

表3 正交試驗(yàn)結(jié)果

表4 輔料種類的篩選

2.2.2 輔料用量篩選

由表5試驗(yàn)結(jié)果可知，當(dāng)輔料（糊精）質(zhì)量是干膏粉的1.5倍時(shí)，休止角和溶解性與1.0倍時(shí)相差不大，但成型率大10%左右，所以糊精與干膏粉配比選擇為1.5∶1.0最好。

表5 輔料配比的篩選

2.2.3 裝量差異度檢查

如表6所示，化肝煎膠囊裝量差異限度滿足《中華人民共和國藥典》（2015版）的要求。

表6 化肝煎膠囊裝量差異限度檢查（n=10）

3 工藝驗(yàn)證

按照上述化肝煎膠囊劑的制備方法，采用優(yōu)選出的制備工藝條件：稱取糊精150 g、化肝煎干膏粉100 g、羧甲基淀粉鈉 5 g、甜菊糖 2 g，加適量水作為潤濕劑制備軟材（制軟材時(shí)輕握成團(tuán)，輕壓即散即可），制粒、干燥、整粒后手動(dòng)填充膠囊。所制得的3批次顆粒劑，制備過程順利，形狀均一，顆粒成形性較好，膠囊裝量差異符合規(guī)定。這表明所優(yōu)選的化肝煎膠囊劑的制備工藝是穩(wěn)定可行的。

4 結(jié)語

化肝煎膠囊在古方化肝煎傳統(tǒng)制備工藝的基礎(chǔ)上進(jìn)行了新劑型的開發(fā)研究。如果完全依據(jù)古方劑型，化肝煎湯劑存在服用量大、保存和運(yùn)輸不便等問題，必須進(jìn)行新劑型開發(fā)?；渭迥z囊的研制克服了傳統(tǒng)劑型湯劑缺點(diǎn)，并為經(jīng)典方化肝煎的進(jìn)一步研究提供了依據(jù)。