朱新建，董月華，李鵬宇，席曉萍

目前，2型糖尿病已成為嚴(yán)重威脅民眾健康的慢性非傳染疾病之一，而其主要危害在于其造成機(jī)體多個(gè)重要器官的損害，其中不良心血管事件是主要并發(fā)癥之一，亦是引起患者死亡的主要原因[1,2]。目前已證實(shí)，炎性反應(yīng)及氧化應(yīng)激等多種機(jī)制是2型糖尿病引起不良心血管事件發(fā)生的可能機(jī)制[3]。但尚無(wú)一項(xiàng)指標(biāo)可以更早地預(yù)測(cè)2型糖尿病患者不良心血管事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。血清淀粉樣蛋白A(serum amyloid A，SAA)是一種炎性反應(yīng)標(biāo)志物，對(duì)機(jī)體炎性反應(yīng)較C-反應(yīng)蛋白(CRP)更為敏感[4]。本研究旨在探討SAA對(duì)2型糖尿病患者不良心血管事件的影響，為其臨床研究提供參考依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象 選取我院2016年3-12月確診為2型糖尿病的患者98例作為研究對(duì)象，男57例，女41例，年齡42～78歲，平均 (56.41±3.25)歲。

納入標(biāo)準(zhǔn)為首次確診為2型糖尿病，且符合ADA糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]。ADA糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)：(1)糖化血紅蛋白(HbA1c)≥6.5%；(2)空腹血糖(FPG)≥7.0 mmol/L，空腹定義為至少8 h無(wú)熱量攝入；(3)口服糖耐量試驗(yàn)時(shí)2 h血糖≥11.1 mmol/L；(4)在伴有典型的高血糖或高血糖危象癥狀的患者，隨機(jī)血糖≥11.1 mmol/L。在無(wú)明確高血糖時(shí)，應(yīng)通過(guò)重復(fù)檢測(cè)來(lái)證實(shí)標(biāo)準(zhǔn)(1)～(3)。排除標(biāo)準(zhǔn)：既往確診發(fā)生心血管不良事件；既往已行冠脈支架或搭橋治療者；隨訪期間發(fā)生其他重大不良事件；惡性腫瘤；肝腎功能不全；結(jié)締組織病等。所有患者之間均不存在任何血緣關(guān)系，自愿參與并簽署知情同意書(shū)。本研究經(jīng)倫理委員會(huì)討論通過(guò)。

1.2 分組及觀察指標(biāo) 所有患者均隨訪2年，根據(jù)其是否發(fā)生不良心血管事件分CRP為發(fā)生組與未發(fā)生組，詳細(xì)記錄患者臨床特征。其中合并高血壓病定義：兩次隨機(jī)血壓≥140/90 mmHg，和(或)已確診為高血壓病并治療者。心臟不良事件包括：(1)急性冠脈綜合征，包括穩(wěn)定或不穩(wěn)定性心絞痛、急性心肌梗死；(2)有癥狀的心律失常，包括心動(dòng)過(guò)速、室上性心動(dòng)過(guò)速、心房顫動(dòng)、心房撲動(dòng)、心室顫動(dòng)等；(3)心臟驟停；(4)急性心力衰竭，包括急性左心衰竭、急性右心衰竭；(5)死亡。

所有患者均完善心臟彩超檢查，記錄左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)、左心室流出道縮短分?jǐn)?shù) (LVOT)、左心室面積變化分?jǐn)?shù)(FAC)。

1.3 實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)方法 納入本研究后清晨抽取空腹肘正中靜脈血，3000 r/min離心10 min，采用ELISA法(酶聯(lián)免疫吸附法)檢測(cè)SAA水平(試劑購(gòu)自武漢康博生物科技有限公司)。常規(guī)記錄血脂水平、FPG、HbA1c、CRP及同型半胱氨酸水平。

2 結(jié) 果

2.1 隨訪結(jié)果 98例中，38例(38.8%)發(fā)生不良心血管事件(發(fā)生組)，其中急性冠脈綜合征18例(47.4%)，有癥狀的心律失常6例(15.8%)，心臟驟停1例(2.6%)，急性心力衰竭12例(31.6%)，死亡1例(2.6%)；60例(61.2%)未發(fā)生不良心血管事件(未發(fā)生組)。

2.2 臨床特征分析 發(fā)生不良心血管事件的患者年齡≥60歲、合并高血壓的比例明顯高于未發(fā)生組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，表1)。

表1 兩組是否發(fā)生不良心血管事件的2型糖尿病患者基本資料比較 (n;%)

2.3 心功能比較 發(fā)生不良心血管事件的患者LVEF水平明顯低于未發(fā)生組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；其余心功能指標(biāo)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表2)。

心功能指標(biāo)發(fā)生組(n=38)未發(fā)生組(n=60)χ2PLVOT64.53±7.1264.11±6.591.2930.294FAC56.53±6.0156.18±5.710.9420.392LVEF52.24±6.8766.42±7.143.4130.008

注：LVOT表示左心室流出道縮短分?jǐn)?shù)，F(xiàn)AC表示左心室面積變化分?jǐn)?shù)，LVEF表示左心室射血分?jǐn)?shù)

2.4 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較 發(fā)生不良心血管事件的患者低密度脂蛋白水平、CRP水平、同型半胱氨酸水平及SAA水平均明顯高于未發(fā)生組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，表3)；其余實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

項(xiàng)目發(fā)生組(n=38)未發(fā)生組(n=60)tP三酰甘油(mmol/L)2.31±0.322.33±0.510.5430.311總膽固醇(mmol/L)5.43±0.635.41±0.660.8540.221高密度脂蛋白(mmol/L)0.98±0.141.04±0.261.0330.141低密度脂蛋白(mmol/L)4.59±1.313.41±1.362.8540.012FBG(mmol/L)6.41±1.296.36±1.520.4140.442HbA1c(%)7.43±1.467.23±1.560.4930.402CRP(mmol/L)5.41±1.194.35±1.222.5340.021同型半胱氨酸(mmol/L)19.91±3.0715.24±2.153.3410.000SAA(ng/ml)13.56±2.358.57±1.742.3350.023

注：FPG為空腹血糖，HbA1c為糖化血紅蛋白， CRP為C-反應(yīng)蛋白，SAA為血清淀粉樣蛋白

2.5 多因素Logistic回歸模型分析 對(duì)單因素分析有意義的因素變量進(jìn)行多因素Logistic回歸模型分析：年齡≥60歲、低密度脂蛋白水平升高、CRP水平升高、同型半胱氨酸水平升高及SAA水平升高是2型糖尿病患者不良心血管事件發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05，表4)。

表4 2型糖尿病患者是否發(fā)生不良心血管事件多因素Logistic回歸模型

注： CRP為C-反應(yīng)蛋白，SAA為血清淀粉樣蛋白

2.6 不同指標(biāo)對(duì)2型糖尿病患者不良心血管事件發(fā)生的預(yù)測(cè)價(jià)值 對(duì)多因素分析有意義指標(biāo)繪制ROC曲線發(fā)現(xiàn)：CRP的AUC面積為0.602，診斷界值為4.81；低密度脂蛋白的AUC面積為0.534，診斷界值為3.96；同型半胱氨酸的AUC面積為0.569，診斷界值為17.98；SAA的AUC面積為0.751，診斷界值為10.96 (圖1)。

圖1 不同指標(biāo)對(duì)2型糖尿病患者不良心血管事件發(fā)生的預(yù)測(cè)價(jià)值

3 討 論

流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，目前我國(guó)有近1億的糖尿病患者，其中90.0%以上為2型糖尿病，大血管并發(fā)癥是糖尿病的主要并發(fā)癥之一，有80.0%的2型糖尿病患者存在不同部位的動(dòng)脈粥樣硬化病變[6]；而新診斷的2型糖尿病患者中，50%以上的患者伴有不同程度的心血管不良事件，因此2種疾病之間存在多個(gè)相同或相關(guān)的危險(xiǎn)因素[7]。

本研究對(duì)新診斷的98例2型糖尿病患者隨訪研究發(fā)現(xiàn)，有38例發(fā)生不良心血管事件，其中急性冠脈綜合征最常見(jiàn)，其次為急性心力衰竭、有癥狀的心律失常?？梢?jiàn)2型糖尿病患者2年內(nèi)發(fā)生不良心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)較高，單因素分析發(fā)現(xiàn)，年齡≥60歲、合并高血壓、低密度脂蛋白水平、CRP水平、同型半胱氨酸水平及SAA水平與不良心血管事件發(fā)生相關(guān)，進(jìn)一步多因素分析發(fā)現(xiàn)：年齡≥60歲、低密度脂蛋白水平升高、CRP水平升高、同型半胱氨酸水平升高及SAA水平升高是2型糖尿病患者不良心血管事件發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。分析認(rèn)為2型糖尿病患者長(zhǎng)期血糖升高或胰島素抵抗可以引起血管內(nèi)膜損傷，進(jìn)而脂質(zhì)、復(fù)合糖類積聚及血栓等形成，并使鈣質(zhì)等逐漸沉積，隨著病變加重，逐漸累及并阻塞血管[8]，因此更容易引起冠狀動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)而導(dǎo)致急性冠脈綜合征的發(fā)生；此外長(zhǎng)期的冠狀動(dòng)脈粥樣硬化可以使心室重塑不斷發(fā)展，進(jìn)而引起心力衰竭或心律失常[9]。

隨著年齡的增長(zhǎng)，機(jī)體功能降低同樣伴隨著血管動(dòng)脈硬化的發(fā)生[10]。機(jī)體長(zhǎng)時(shí)間高血糖或胰島素抵抗，可以使低密度脂蛋白在細(xì)胞外發(fā)生糖基化，進(jìn)而使低密度脂蛋白與其受體的結(jié)合率降低，低密度脂蛋白的代謝速度減慢[11，12]。同型半胱氨酸是一種氨基酸，是半胱氨酸與蛋氨酸代謝的中間產(chǎn)物，本身并不參加蛋白質(zhì)的合成，但其可以通過(guò)氧化和亞硝化反應(yīng)損傷血管內(nèi)膜，參與啟動(dòng)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生，同時(shí)刺激血管以及心肌平滑肌細(xì)胞增生，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展[13]。

CRP與SAA均是炎性標(biāo)記物，兩者在機(jī)體多數(shù)炎性反應(yīng)時(shí)表達(dá)增加，但SAA對(duì)機(jī)體炎性反應(yīng)較CRP更為敏感。本研究繪制ROC曲線發(fā)現(xiàn)LDL-C、CRP、同型半胱氨酸及SAA水平對(duì)2型糖尿病患者2年內(nèi)發(fā)生不良心血管事件有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值，其中SAA的預(yù)測(cè)價(jià)值最高。譚學(xué)君等[14]發(fā)現(xiàn)，SAA、超敏CRP、胱抑素對(duì)穩(wěn)定型冠心病的老年患者2年內(nèi)并發(fā)不良心血管事件具有一定預(yù)測(cè)價(jià)值，其中SAA的預(yù)測(cè)價(jià)值最高，曲線下面積為0.752(95%可信區(qū)間為0.658～0.846)。與本研究結(jié)果基本一致。該研究認(rèn)為SAA是一種載脂蛋白，主要由肝臟合成，其可以通過(guò)NLRP3炎性反應(yīng)小體激活巨噬細(xì)胞，促進(jìn)炎性因子的分泌，進(jìn)而參與動(dòng)脈硬化的發(fā)生[15]；此外，有研究發(fā)現(xiàn)，SAA還可以誘導(dǎo)紅細(xì)胞聚集，同時(shí)活化血小板，進(jìn)而參與血栓形成[16]。

綜上所述， 2型糖尿病患者2年內(nèi)發(fā)生不良心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)較高，高LDL-C水平、高CRP水平、高同型半胱氨酸水平及高SAA水平的2型糖尿病患者更容易發(fā)生不良心血管事件，SAA水平升高對(duì)2型糖尿病患者發(fā)生不良心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)有一定預(yù)測(cè)價(jià)值。