潘靜靜，范威，王文華，聶軼飛，尤愛國(guó)，王博昊，葉瑩，黃學(xué)勇，郭萬(wàn)申

新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）主要表現(xiàn)為發(fā)熱、干咳、乏力等，重癥患者可伴發(fā)急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）、呼吸衰竭、休克等并發(fā)癥，目前無(wú)特效的治療藥物或疫苗［1-4］。該病已在全球多個(gè)國(guó)家出現(xiàn)，成為嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問(wèn)題。目前，COVID-19 病例的排除和確診均依據(jù)實(shí)驗(yàn)室核酸檢測(cè)結(jié)果，病例排除率很高，但存在假陰性情況。本研究通過(guò)比較河南省確診和排除病例的流行病學(xué)和臨床特征，以期為臨床診療和防控提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源 本研究數(shù)據(jù)來(lái)源于中國(guó)疾病預(yù)防控制信息系統(tǒng)中河南省 2020 年 1 月 21 日—2020 年 2 月 20 日?qǐng)?bào)告的COVID-19病例傳染病報(bào)告卡和個(gè)案調(diào)查表。納入所有被診斷為疑似但排除的病例和確診病例。排除標(biāo)準(zhǔn)：數(shù)據(jù)清理后，項(xiàng)目缺失或有異常值、邏輯錯(cuò)誤的病例排除在分析之外。由于缺失值數(shù)量在不同分析項(xiàng)目之間不同，因此分析時(shí)樣本量不同。

1.2 指標(biāo)收集 主要關(guān)注COVID-19 疑似排除病例和確診病例的基本人口學(xué)特征（性別、年齡等）、臨床嚴(yán)重程度、既往史、臨床癥狀（發(fā)熱、干咳、乏力、咳痰、胸悶、呼吸困難等）、血常規(guī)檢查、胸部X 線檢查、胸部CT 檢查、關(guān)鍵時(shí)間間隔和流行病學(xué)暴露史等。

1.3 病例定義與臨床分類 根據(jù)《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案（試行第五版）》［5］，疑似病例：有流行病學(xué)史中的任何1 條，且符合臨床表現(xiàn)中任意2 條。無(wú)明確流行病學(xué)史的，符合臨床表現(xiàn)中的3 條。臨床表現(xiàn)包括：（1）發(fā)熱或者呼吸道癥狀。（2）具有病毒性肺炎影像學(xué)特征。（3）發(fā)病早期白細(xì)胞總數(shù)正?；蚪档?，或淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)減少。確診病例：疑似病例具備以下病原學(xué)證據(jù)之一，即通過(guò)實(shí)時(shí)熒光定量逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)（qRT-PCR）檢測(cè)疑似病例的血液或呼吸道標(biāo)本中新型冠狀病毒核酸陽(yáng)性，或通過(guò)基因測(cè)序與已知的冠狀病毒高度同源。排除病例：疑似病例連續(xù)2次核酸檢測(cè)陰性（間隔24 h）即排除。根據(jù)診療方案將臨床嚴(yán)重程度分為輕型、普通型、重型、危重型，以最嚴(yán)重的狀態(tài)為準(zhǔn)。本研究將癥狀分為輕癥（輕型和普通型肺炎）和重癥（重型肺炎和危重型肺炎）進(jìn)行比較分析。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用Excel 2010 和SPSS 19.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析。定量資料以中位數(shù)和四分位數(shù)［M（P25,P75）］表示，組間比較采用2獨(dú)立樣本秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例（%）表示，用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行比較。雙側(cè)檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 基本特征 共收集5 635 例，其中確診病例1 267例（22.5%），疑似排除病例4 368例（77.5%）；男3 078 例（54.6%），女2 557 例（45.4%），中位年齡37歲，排除病例和確診病例中性別比例差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。確診病例年齡大于排除病例（45歲vs.34歲，Z=14.857，P＜0.01）。見表1。

2.2 流行病學(xué)史 在發(fā)病前14 d 內(nèi)，1 449 例（34.4%）有武漢及周邊地區(qū)或其他有病例報(bào)告地區(qū)旅居史，為輸入病例。2 174 例（52.1%）有醫(yī)療機(jī)構(gòu)就診史，1 568 例（37.6%）有與武漢及周邊地區(qū)或其他有病例報(bào)告社區(qū)旅居人員接觸史。除了醫(yī)療機(jī)構(gòu)就診史外，確診病例中有武漢及周邊地區(qū)旅居史、與確診病例或無(wú)癥狀感染者接觸史、與來(lái)自武漢及周邊地區(qū)人群接觸史、涉及聚集性疫情、住所周圍有農(nóng)貿(mào)市場(chǎng)和去過(guò)農(nóng)貿(mào)市場(chǎng)等暴露史比例均高于排除病例，而暴露史不明確的比例低于排除病例（P＜0.01）。見表1。

2.3 臨床特征 輕癥病例4 159例（94.9%），重癥病例225 例（5.1%），確診病例和排除病例中重癥比例分別為11.6% 和2.6%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=149.938，P＜0.01）。確診病例中合并慢性基礎(chǔ)性疾病、發(fā)熱、干咳、乏力、胸悶、腹瀉、白細(xì)胞正常或減少、淋巴細(xì)胞減少、胸部CT 異常比例高于排除病例（P＜0.01）；確診病例白細(xì)胞計(jì)數(shù)、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞均低于排除病例，而淋巴細(xì)胞比例高于排除病例（P＜0.01）。確診病例發(fā)病到報(bào)告、報(bào)告到確診、發(fā)病到確診的時(shí)間間隔短于排除病例，而發(fā)病到首診、發(fā)病到入院、發(fā)病到隔離的時(shí)間間隔長(zhǎng)于排除病例（P＜0.01）。見表2～4。

Tab.1 Comparison of basic characteristics and epidemiological history between excluded and confirmed cases of COVID-19 in Henan province表1 河南省新型冠狀病毒肺炎排除與確診病例基本特征和流行病學(xué)史比較

3 討論

河南省新型冠狀病毒肺炎疑似病例的排除率近78%，早期排除率較低，隨著疫情發(fā)展，排除率逐漸增大?？赡苡捎谠缙诓±蠖嗍菑奈錆h及周邊地區(qū)返鄉(xiāng)人員，流行病學(xué)史比較明確，診斷標(biāo)準(zhǔn)比較嚴(yán)格，因此疑似病例被確診的可能性大。后期大多為本地病例，為了盡可能發(fā)現(xiàn)更多病例，診斷標(biāo)準(zhǔn)放寬，流行病學(xué)史和臨床表現(xiàn)范圍擴(kuò)大，因此更多的人會(huì)被診斷為疑似病例，確診率會(huì)降低。

早期診斷對(duì)于疾病治療和防控意義重大。疑似病例的確診和排除主要依靠核酸檢測(cè)結(jié)果，但由于采樣方法、采樣種類和檢測(cè)試劑等原因，該方法存在一定假陰性率，有些地區(qū)已經(jīng)發(fā)現(xiàn)多次檢測(cè)陰性后再次檢測(cè)陽(yáng)性，或者出院時(shí)陰性而出院后復(fù)測(cè)陽(yáng)性的情況，可能與核酸檢測(cè)的假陰性有關(guān)。這給臨床診療和疫情防控均帶來(lái)了挑戰(zhàn)，排除的病例可能會(huì)成為潛在的傳染源，也給臨床診療造成一定的困擾。

本研究發(fā)現(xiàn)，確診病例中位年齡大于排除病例，確診病例中重癥病例所占比例（11.6%）明顯高于排除病例（2.6%），確診病例中有慢性基礎(chǔ)性疾病、發(fā)熱、干咳、乏力、胸悶、腹瀉、白細(xì)胞正?；驕p少、淋巴細(xì)胞減少、胸部CT 異常比例均高于排除病例，白細(xì)胞計(jì)數(shù)、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)和中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值均低于排除病例。病毒感染人體后，抗病毒反應(yīng)會(huì)限制病毒復(fù)制，并進(jìn)一步激活特異性的體液或細(xì)胞反應(yīng)，細(xì)胞因子釋放增加，誘發(fā)細(xì)胞因子風(fēng)暴，導(dǎo)致全身的炎癥反應(yīng)，外周血白細(xì)胞和其細(xì)胞分類是評(píng)估炎癥的有效指標(biāo)［6-7］。有報(bào)道顯示，外周血中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值是機(jī)體免疫反應(yīng)的重要指標(biāo)，被廣泛應(yīng)用于診斷和預(yù)測(cè)與炎癥反應(yīng)密切相關(guān)的疾病中［8-10］。

Tab.2 Comparison of clinical characteristics between excluded and confirmed COVID-19 cases表2 COVID-19排除與確診病例臨床特征比較

Tab.3 Comparison of laboratory results between excluded and confirmed COVID-19 cases表3 COVID-19排除與確診病例實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果比較

Tab.4 Comparison of onset time between excluded and confirmed COVID-19 cases表4 COVID-19排除與確診病例發(fā)病時(shí)間比較 M（P25，P75）

確診病例發(fā)病到報(bào)告、報(bào)告到確診、發(fā)病到確診的時(shí)間間隔短于排除病例的相關(guān)時(shí)間間隔，主要是因?yàn)橐伤撇±杞?jīng)過(guò)2次核酸檢測(cè)陰性（間隔24 h）才能排除。而發(fā)病到首診、發(fā)病到入院、發(fā)病到隔離的時(shí)間間隔長(zhǎng)于排除病例，可能是因?yàn)檫^(guò)早就診，咽拭子等標(biāo)本中病毒量有限，不能被實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)發(fā)現(xiàn)。

比較確診病例和排除病例的流行病學(xué)史發(fā)現(xiàn)，確診病例中發(fā)病14 d前有武漢及疫情地區(qū)旅居史的比例大于排除病例。此外，與確診病例接觸史、與來(lái)自武漢等疫情地區(qū)居民接觸史、與來(lái)自武漢等疫情地區(qū)發(fā)熱和呼吸道癥狀人員接觸史、涉及聚集性疫情、住所周圍有農(nóng)貿(mào)市場(chǎng)和去過(guò)農(nóng)貿(mào)市場(chǎng)的比例均高于排除病例。確診病例中暴露史不明確的比例低于排除病例。值得注意的是，無(wú)論是排除病例還是確診病例，發(fā)病14 d 前醫(yī)療機(jī)構(gòu)就診史比例均高于50%，提示在疾病流行期，還是有很多人員到醫(yī)療機(jī)構(gòu)就醫(yī)，可能增加院內(nèi)感染的風(fēng)險(xiǎn)。

綜上，在對(duì)COVID-19病例進(jìn)行診斷時(shí)，除了考慮病原檢測(cè)結(jié)果外，還要綜合考慮流行病學(xué)史和臨床表現(xiàn)。尤其是接觸過(guò)高危人群、涉及聚集性疫情且具有發(fā)熱、干咳、胸悶、腹瀉等臨床表現(xiàn)、血常規(guī)白細(xì)胞計(jì)數(shù)減少、胸部CT 異常的疑似病例，在核酸檢測(cè)陰性的情況下，應(yīng)繼續(xù)規(guī)范采樣檢測(cè)，可考慮將口咽拭子改為鼻咽拭子或其他樣本，提高檢測(cè)陽(yáng)性率。同時(shí)做好隔離，防止疫情傳播。另外，需加強(qiáng)健康教育，提醒公眾疫情期間盡量避免到醫(yī)療機(jī)構(gòu)，做好患者的預(yù)檢分診和隔離救治，輕癥病例和重癥病例分別采取不同的就診和救治方式，防止醫(yī)院內(nèi)感染［11］。