陸婧，雷宇，顧佳穎，盧橋發(fā)

湖北省武漢市以及全球范圍內(nèi)自2019 年12 月以來(lái)陸續(xù)發(fā)現(xiàn)了多例不明原因肺炎［1］，現(xiàn)已證實(shí)為2019 新型冠狀病毒肺炎（coronavirus disease 2019，COVID-19），簡(jiǎn)稱“新冠肺炎”，該肺炎是由2019 新型冠狀病毒（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2）感染人體導(dǎo)致的［2］。新冠肺炎具有傳染性強(qiáng)、潛伏期長(zhǎng)、病情變化快的特點(diǎn)，目前尚無(wú)特效治療方法，是尚未被完全認(rèn)識(shí)的法定傳染?。?-4］。本研究旨在探索新冠肺炎死亡患者的臨床特征，以提高對(duì)其認(rèn)識(shí)，為指導(dǎo)臨床治療和預(yù)測(cè)預(yù)后提供可借鑒的經(jīng)驗(yàn)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選取的73 例新冠肺炎死亡患者均為武漢市第四醫(yī)院2020年1月—3月的住院患者。診斷標(biāo)準(zhǔn)參照國(guó)家衛(wèi)健委辦公廳發(fā)布的《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第六版）》［5］。

1.2 研究方法 收集新冠肺炎死亡患者的臨床資料，詳細(xì)記錄患者的性別、年齡、有無(wú)基礎(chǔ)性疾病、從發(fā)病到入院時(shí)間、從入院到死亡時(shí)間、入院時(shí)主要癥狀、有無(wú)并發(fā)癥、實(shí)驗(yàn)室檢查、胸部CT表現(xiàn)、治療措施等資料，回顧性分析此類患者的臨床特征，其中發(fā)病是指患者出現(xiàn)發(fā)熱、咳嗽、乏力或腹瀉等與主訴相關(guān)的首發(fā)癥狀。本研究已通過(guò)華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬普愛(ài)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.3 實(shí)驗(yàn)室檢查與影像學(xué)檢查 乳酸脫氫酶（LDH）、C-反應(yīng)蛋白（CRP）、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）、尿素氮（BUN）、肌酐（Cr）采用全自動(dòng)生化儀器ADVIA2400X 檢測(cè)；D-二聚體（D-Dimer）采用全自動(dòng)血凝儀sysmex2000i；動(dòng)脈血?dú)夥治霾捎妹绹?guó)雷度ABL80 檢測(cè)；白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)（N）、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)（L）采用sysmex 血球儀XN10 檢測(cè)；影像學(xué)檢查采用Philips Brilliance 64排CT，所有檢查項(xiàng)目嚴(yán)格按照說(shuō)明書(shū)操作。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用Excel 進(jìn)行數(shù)據(jù)錄入和數(shù)據(jù)整理，統(tǒng)計(jì)分析應(yīng)用SPSS 25.0軟件包進(jìn)行，計(jì)量資料正態(tài)性檢驗(yàn)使用K-S 檢驗(yàn)，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料使用表示，不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料使用中位數(shù)（四分位數(shù)間距）［M（Q）］表示，方差齊性檢驗(yàn)使用Levene 檢驗(yàn)，符合正態(tài)分布且方差齊的2樣本均數(shù)的比較使用配對(duì)t檢驗(yàn)，不符合正態(tài)分布或方差不齊的2 樣本比較使用Mann-Whitney 檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 73 例新冠肺炎死亡患者中男40例，女33 例，年齡39～91 歲，平均（58.4±11.5）歲；其中≥60 歲者52 例（71.2%）；部分患者有潛伏期；發(fā)病到住院時(shí)間平均（8.10±4.84）d；入院到死亡時(shí)間平均（13.8±5.5）d，合并有基礎(chǔ)疾病患者 47 例（64.4%），其中糖尿病21 例（28.8%），居首位，其次是高血壓及其他心血管疾病，見(jiàn)表1。

2.2 臨床癥狀及體征 發(fā)熱為最常見(jiàn)的首發(fā)癥狀，體溫多高于38.5 ℃，同時(shí)伴有呼吸道癥狀和全身乏力、肌肉酸痛；嚴(yán)重者可有氣促喘息或明顯呼吸困難。肺部體征可有肺實(shí)變體征或濕啰音。本研究 73 例患者中發(fā)熱 70 例（95.9%），咳嗽 47 例（64.4%），喘息20例（27.4%），有2種及以上癥狀者71例（97.3%），見(jiàn)表1。

Tab.1 Clinical features of dead case of the COVID-19表1 新冠肺炎死亡患者臨床特征 （n=73）

2.3 實(shí)驗(yàn)室檢查 與入院時(shí)比較，患者終末期N、動(dòng)脈氧分壓［p（O2）］降低，D-Dimer、CRP、AST、BUN、Cr升高（P＜0.01），WBC、L、LDH、ALT 比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表2?；颊咄庵苎猈BC和L在合并肺部細(xì)菌感染時(shí)升高，早期感染新冠肺炎時(shí)往往不升高或降低。

2.4 胸部CT 檢查 患者肺部以磨玻璃樣改變、實(shí)變影、纖維條索影為顯著特點(diǎn)，亦有3 種征象同時(shí)存在或相互演變，并伴隨肺部血管增粗，支氣管充氣征、暈征及“鋪路石”征。本研究73 例均在入院前或入院后至少行2次CT檢查，其中雙肺病變66例（90.4%）；入院時(shí)肺部病變范圍≥50%者51例（69.9%）；磨玻璃樣改變69 例（94.5%），混合病變54 例（74.0%），見(jiàn)表1。多數(shù)輕型、普通型患者經(jīng)積極治療，1 周左右磨玻璃灶逐漸縮小演變成實(shí)變影，短期內(nèi)遺留少許纖維灶，見(jiàn)圖1；而部分重型及危重型患者同樣經(jīng)過(guò)積極治療，短期內(nèi)癥狀加重同時(shí)伴隨肺部病灶迅速擴(kuò)大，見(jiàn)圖2。

Tab.2 Comparison of the serum laboratory examination results between the 73 COVID-19 patients at admission and the end-stage表2 73例新冠肺炎死亡患者入院時(shí)與終末期血清實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果比較

Fig.1 Changes of chest CT imaging in common type patients圖1 普通型患者胸部CT影像改變

Fig.2 Changes of chest CT imaging in critical patients圖2 危重型患者胸部CT影像改變

2.5 治療措施 患者入院時(shí)伴有不同程度低氧血癥，73 例患者均進(jìn)行輔助通氣治療，最初給予高流量吸氧，部分患者低氧未改善后給予無(wú)創(chuàng)機(jī)械通氣，甚至有創(chuàng)通氣治療，其中使用2 種以上輔助通氣方式者48例（65.8%）。參照國(guó)家衛(wèi)健委發(fā)布的診療方案，給予抗病毒治療73 例（100%）；丙種球蛋白重建免疫，糖皮質(zhì)激素減輕全身炎癥風(fēng)暴；合并細(xì)菌感染予抗生素治療等支持治療，見(jiàn)表1。

2.6 并發(fā)癥 73例患者均出現(xiàn)并發(fā)癥，同時(shí)合并有多個(gè)器官功能的急性損傷，其中ARDS 54例（74.0%）居首位，其余依次是急性肝損傷26例（35.6%）、急性心肌損傷 23 例（31.5%）和急性腎損傷 19 例（26.0%），見(jiàn)表1。

3 討論

新冠肺炎死亡患者的流行病學(xué)、臨床癥狀、實(shí)驗(yàn)室檢查和肺部影像學(xué)特點(diǎn)有其特征性表現(xiàn)。本研究顯示死亡患者中60 歲以上者52 例（71.2%），為高峰年齡段。老年患者常伴有多種基礎(chǔ)性疾病、組織和器官功能退化、免疫功能下降，而且這些不利因素與并發(fā)癥、低氧血癥和肺部彌漫性改變等可能是患者死亡的危險(xiǎn)因素。Wang等［6］分析138例新冠肺炎患者臨床特征時(shí)發(fā)現(xiàn)重癥監(jiān)護(hù)室患者合并有高血壓、糖尿病、心血管疾病和腦血管疾病等基礎(chǔ)性疾病的比例高于普通病房患者。Huang等［3-4］報(bào)道新冠肺炎患者伴有的基礎(chǔ)性疾病中較常見(jiàn)的亦為糖尿病、高血壓和冠心病。新冠肺炎合并糖尿病患者的血糖不易控制，這與肺部炎癥使血糖應(yīng)激性升高、病毒導(dǎo)致腸道免疫功能紊亂、進(jìn)食不規(guī)律等有關(guān)，其中糖皮質(zhì)激素治療也會(huì)使血糖水平有較大波動(dòng)，糖皮質(zhì)激素和高血糖使肺部感染更加難以控制。本研究中的患者合并糖尿病21 例（28.8%），筆者認(rèn)為應(yīng)更加重視對(duì)合并糖尿病的新冠肺炎患者血糖的調(diào)控。

新冠肺炎患者肺部以及全身炎癥細(xì)胞因子風(fēng)暴是發(fā)展至重癥的重要原因［3，7］。雖然炎癥反應(yīng)有利于機(jī)體清除病毒和修復(fù)自身組織，但是過(guò)度的炎癥反應(yīng)可能導(dǎo)致患者全身情況惡化，甚至死亡。對(duì)炎癥反應(yīng)評(píng)價(jià)需結(jié)合 WBC、N、L、CRP、降鈣素原（PCT）、凝血功能等，還可結(jié)合檢測(cè)外周血炎癥細(xì)胞因子、淋巴細(xì)胞亞群、免疫球蛋白等進(jìn)行綜合分析。本研究中患者終末期CRP 與D-Dimer 持續(xù)增高、N降低均是炎癥反應(yīng)的表現(xiàn)，持續(xù)監(jiān)測(cè)這些指標(biāo)可預(yù)測(cè)炎癥因子風(fēng)暴時(shí)間，以及把控使用糖皮質(zhì)激素抑制炎癥反應(yīng)的時(shí)機(jī)。

本研究中患者終末期出現(xiàn)頑固性低氧血癥，多數(shù)已出現(xiàn)ARDS，給予充分輔助通氣也難以改善。D'Journo 等［8］報(bào)道氧分壓下降會(huì)增加肺炎相關(guān)并發(fā)癥。然而早期急性肺損傷（ALL）所致的輕度缺氧常不易被發(fā)覺(jué)，如不能及時(shí)糾正輕型患者的缺氧狀態(tài)，部分患者可能轉(zhuǎn)化為危重型患者。本研究顯示入院時(shí)、終末期LDH水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。而事實(shí)上ALL 患者在低氧等狀態(tài)時(shí)乳酸明顯增多，乳酸釋放量與肺損傷程度呈顯著正相關(guān)［9］，早期血乳酸清除率和LDH 表達(dá)水平影響ALL 的預(yù)后。本研究中LDH在入院時(shí)因低氧血癥偏高，在晚期時(shí)低氧無(wú)法糾正，以致LDH 持續(xù)偏高，故在入院時(shí)和終末期比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但LDH水平仍是反映患者缺氧的重要指標(biāo)。

新冠肺炎最常見(jiàn)并發(fā)癥是ARDS，而且患者一旦伴發(fā)ARDS，其病情常常進(jìn)展迅速與兇險(xiǎn)。ARDS時(shí)有彌漫性肺泡損傷，出現(xiàn)肺水腫致氣體交換障礙，可使患者出現(xiàn)頑固性低氧血癥，即使機(jī)械通氣、體外膜肺氧合技術(shù)（ECMO）仍然難以糾正低氧血癥。本研究所有患者均行輔助通氣治療，早期均選擇患者耐受好的高流量吸氧，部分終末期選擇有創(chuàng)機(jī)械通氣，最終均無(wú)法逆轉(zhuǎn)死亡結(jié)局。因此筆者認(rèn)為早期應(yīng)個(gè)體化選擇輔助通氣策略，同時(shí)在炎癥因子風(fēng)暴期抑制炎癥反應(yīng)、管控液體、減少肺水腫、加強(qiáng)痰液引流。此外，新冠肺炎患者常常伴有肝功能、腎功能及心肌急性損傷，其原因可能為免疫反應(yīng)引起的組織器官損傷、藥物不良反應(yīng)、全身炎癥反應(yīng)、ARDS及多器官缺血再灌注損傷等［10］。因此，新冠肺炎患者一旦出現(xiàn)多器官功能受損，應(yīng)立即實(shí)行器官保護(hù)治療。

胸部CT 影像改變與臨床癥狀密切相關(guān)。筆者發(fā)現(xiàn)死亡患者肺部CT的特點(diǎn)為：早期呈單發(fā)或多發(fā)的斑片狀磨玻璃樣改變，肺內(nèi)紋理可呈網(wǎng)格狀改變；加重期表現(xiàn)為病灶增多、范圍擴(kuò)大，磨玻璃樣改變與實(shí)變影或條索影共存，甚至“白肺”，胸腔積液或淋巴結(jié)腫大少見(jiàn)，與相關(guān)研究報(bào)道一致［11-12］。向穎等［13］指出肺部實(shí)變是新冠肺炎病情加重的指征。典型的胸部CT 影像學(xué)特征，再結(jié)合流行病學(xué)資料、發(fā)熱和肺炎易感因素，有助于新冠肺炎疑似病例的診斷和初步評(píng)估病情。

新冠肺炎是威脅性較大的一種傳染性疾病，本研究未與其他醫(yī)院和地區(qū)的新冠肺炎患者資料進(jìn)行比較，而且沒(méi)有對(duì)死亡和治愈患者做對(duì)照研究，結(jié)果可能有一定的局限性，但對(duì)指導(dǎo)新冠肺炎患者的臨床治療及預(yù)測(cè)預(yù)后仍然有一定的參考價(jià)值。