趙建美，張艷，李惠芳，何慶，邵巖

慢性阻塞性肺疾病（COPD）不只是呼吸系統(tǒng)疾病，還是一種復雜的多器官、多系統(tǒng)參與的全身系統(tǒng)性疾病。2 型糖尿病（T2DM）是代謝性疾病中的常見病，也是COPD 常見的合并癥。有研究顯示，COPD 合并 T2DM 的發(fā)病率為 5.39%［1］，兩者均為長期慢性炎癥性疾病。COPD 合并T2DM 患者出現(xiàn)炎癥反應時，會引發(fā)應激反應，導致疾病進展，給治療帶來不利影響［2］。因此，T2DM 在 COPD 的綜合防治中越來越引起重視［3］。COPD 合并 T2DM 重在及時診斷與正規(guī)化治療，特別是存在糖尿病微血管并發(fā)癥的患者，提前給予針對性的預防和治療，將會對患者預后產(chǎn)生積極作用。COPD 合并T2DM 嚴重程度的評估及預后標準的制定已成為當前的研究熱點。目前臨床評估COPD 合并T2DM 病情嚴重程度及預后的指標有超敏C-反應蛋白（hs-CRP）、白細胞介素（IL）-6等，但其敏感度和特異度均較低，尚缺乏有效反映COPD合并T2DM病情變化及預后的檢測指標。有研究顯示，中性粒細胞/淋巴細胞比值（NLR）［4］和纖維蛋白原（FIB）［5］升高是COPD合并T2DM的獨立危險因素，但相關(guān)研究尚少見，且其與患者病情嚴重程度及預后的關(guān)系尚未明確。本研究通過檢測COPD合并T2DM患者NLR和FIB水平，分析NLR與FIB 的相關(guān)性，并探討其與患者病情嚴重程度及預后的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2017 年7 月—2019 年1 月就診于我院內(nèi)科的COPD 患者。納入標準：（1）COPD 穩(wěn)定期。（2）年齡40～80 歲。排除標準：（1）炎癥、血液病等影響白細胞計數(shù)（WBC）的因素。（2）除COPD 和T2DM 以外的慢性炎癥性疾病。（3）凝血功能障礙。（4）血樣采集1 周內(nèi)使用過抗纖溶藥物。（5）酮癥酸中毒、運動、泌尿系感染引發(fā)的蛋白尿。（6）乙醇中毒、創(chuàng)傷引起的手足麻木、疼痛、感覺異常。（7）嚴重的心腦血管病及肝病。（8）精神性疾病。脫落標準：（1）患者主動撤出。（2）患者失訪。（3）出現(xiàn)突發(fā)事件。共納入患者120例，根據(jù)疾病情況將患者分為3組，A組為COPD不合并T2DM者（40例），B組為COPD合并T2DM且無微血管病變者（40例），C 組為COPD 合并 T2DM 有微血管病變者（40 例）。COPD 診斷符合2017GOLD慢性阻塞性肺疾病全球倡議：COPD診斷、治療與預防全球策略的診斷標準［3］。T2DM 符合國內(nèi)2 型糖尿病防治指南（2017版）的診治標準［6］。微血管病變指眼底、腎臟以及神經(jīng)系統(tǒng)出現(xiàn)病癥。借助于對眼底檢查得出其視網(wǎng)膜出現(xiàn)病癥，糖尿病腎病符合糖尿病腎病的診斷和防治-中國糖尿病腎病診斷和治療的專家共識解讀中的診斷標準［7］，通過體格檢查或神經(jīng)電生理檢查證實神經(jīng)系統(tǒng)病變。

1.2 治療方法 3 組患者均給予基礎治療；COPD 患者給予呼吸功能鍛煉、支氣管舒張劑、化痰藥物治療；T2DM 患者給予健康教育、運動和飲食管理、調(diào)脂、降壓、降糖治療；T2DM有微血管病變患者給予營養(yǎng)神經(jīng)、改善微循環(huán)治療。

1.3 收集指標

1.3.1 基礎資料 性別、年齡、吸煙年限、1 年內(nèi)COPD 急性加重住院次數(shù)、體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、高血壓史等。

1.3.2 實驗室指標 （1）血常規(guī)檢測指標：WBC、中性粒細胞及淋巴細胞計數(shù)，計算NLR。（2）生化血檢測指標：患者于清晨空腹抽取靜脈血，以3 000 r/min 離心10 min 分離血清，應用艾美捷科技有限公司的試劑盒及上海閃譜科技有限公司的多功能熒光酶標儀，采用酶聯(lián)免疫分析法分別檢測FIB、三酰甘油（TG）、總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白膽固醇（LDLC）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、hs-CRP。（3）肺功能指標：采用意大利COSMED 公司生產(chǎn)的Quark PFT 型肺功能儀測定患者的第一秒用力呼氣容積（FEV1）和用力肺活量（FVC），患者取坐位，進行3 次操作，取最大值。預計值選擇系統(tǒng)自帶的標準，輸入患者生理參數(shù)，由計算機自動獲得各項檢測數(shù)值的預計參數(shù)，計算FEV1/FVC%。

1.4 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 19.0軟件進行統(tǒng)計學處理。符合正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標準差（）表示，多組間比較采用單因素方差分析，組間多重比較行SNK-q檢驗；計數(shù)資料以例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。采用Spearman秩相關(guān)分析各危險因素與COPD合并T2DM的相關(guān)性、COPD合并T2DM發(fā)生微血管并發(fā)癥的相關(guān)性；采用多因素Logistic回歸分析探討COPD 合并T2DM、COPD 合并T2DM 發(fā)生微血管并發(fā)癥的危險因素。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 3 組患者臨床資料比較 3 組患者的性別、年齡、BMI、WBC、hs-CRP、血脂指標及肺功能比較差異無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05），B、C組吸煙年限、1年內(nèi)COPD急性加重住院次數(shù)、高血壓史比例均高于A組（均P＜0.05），見表1。

Tab.1 Comparison of the clinical data between three groups表1 3組患者臨床資料比較 （n=40）

2.2 3組患者NLR和FIB水平比較 A、B、C組患者NLR、FIB 水平依次升高，組間多重比較差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05），見表2。

Tab.2 Comparison of the NLR and FIB between three groups表2 3組患者NLR和FIB水平比較 （n=40，）

Tab.2 Comparison of the NLR and FIB between three groups表2 3組患者NLR和FIB水平比較 （n=40，）

組別A組B組C組F NLR 3.5±1.2 4.6±1.5a 5.6±1.0ab 15.510＊FIB（g/L）3.4±2.0 4.6±1.8a 5.6±2.3ab 11.910＊

2.3 相關(guān)性分析結(jié)果 在穩(wěn)定期COPD 患者中，合并T2DM 與吸煙年限、1 年內(nèi)COPD 急性加重住院次數(shù)、高血壓史、NLR 及FIB 之間呈正相關(guān)（rs分別為0.125、0.151、0.231、0.342、0.312，均P＜0.05）。在穩(wěn)定期COPD合并T2DM患者中，微血管并發(fā)癥與吸煙年限、高血壓史、NLR及FIB之間呈正相關(guān)（rs分別為0.143、0.198、0.421、0.350，均P＜0.05），與 1 年內(nèi)COPD 急性加重住院次數(shù)無明顯相關(guān)性（rs=0.079，P＞0.05）。

2.4 穩(wěn)定期COPD 患者合并T2DM的危險因素 以穩(wěn)定期COPD 患者是否合并T2DM 為因變量（不合并=0，合并=1），1 年內(nèi)COPD 急性加重住院次數(shù)、吸煙年限、高血壓史（無=0，有=1）、NLR、FIB 為自變量，進行多因素Logistic 回歸分析。結(jié)果顯示，NLR、FIB 是穩(wěn)定期COPD 患者合并T2DM 的危險因素，見表3。

Tab.3 Multivariate Logistic regression analysis of COPD complicated with T2DM表3 穩(wěn)定期COPD合并T2DM多因素Logistic回歸分析

2.5 穩(wěn)定期COPD合并T2DM患者發(fā)生微血管病變的危險因素 以穩(wěn)定期COPD 合并T2DM 患者有無微血管病變?yōu)橐蜃兞浚o=0，有=1），1 年內(nèi)COPD 急性加重住院次數(shù)、吸煙年限、高血壓史（無=0，有=1）、NLR、FIB 為自變量，進行多因素Logistic 回歸分析。結(jié)果顯示，NLR、FIB是穩(wěn)定期COPD合并T2DM患者發(fā)生微血管病變的危險因素，見表4。

Tab.4 Multivariate Logistic regression analysis of microvascular complications in stable COPD combined with T2DM表4 穩(wěn)定期COPD合并T2DM發(fā)生微血管病變多因素Logistic回歸分析

3 討論

COPD 患者長時間處于慢性炎癥狀態(tài)，產(chǎn)生大量炎性因子，促進中性粒細胞產(chǎn)生，引發(fā)粒細胞出現(xiàn)增殖與活化［8］。炎癥反應會直接引發(fā)胰島素抵抗與胰島細胞死亡，從而導致T2DM 發(fā)生。NLR 作為慢性炎性指標之一，可反映患者的炎癥反應程度，有助于判斷病情變化及預后，且其檢測方法簡單便捷、價格低廉，已得到廣泛認可［9］。有研究表明NLR 在獨立預測胰島素抵抗和COPD患者預后的評估方面亦具有良好的臨床應用價值［10-11］；穩(wěn)定期COPD 患者NLR水平升高與發(fā)生T2DM密切相關(guān)［10］。

FIB 由肝細胞分泌后進入血漿，為反映炎癥嚴重程度的急性時相反應蛋白之一。因此，F(xiàn)IB 被視為評判血栓前狀態(tài)、肺組織損傷、氣道進行性炎癥反應的主要指標之一［12］。COPD 合并 T2DM 患者發(fā)生微血管并發(fā)癥時，會加重凝血功能的損傷。FIB 升高與COPD合并T2DM病情嚴重程度呈正相關(guān)［5］，提示疾病加重時可能導致組織因子的全面釋放，促使內(nèi)源性凝血系統(tǒng)的開啟，導致血液黏性增大，纖溶亢進，使FIB高度表達。

本研究結(jié)果顯示，穩(wěn)定期COPD合并T2DM患者的 NLR 水平、吸煙年限、1 年內(nèi) COPD 急性加重住院次數(shù)高于COPD不合并T2DM者，與以往相關(guān)研究結(jié)果一致［13-14］；穩(wěn)定期COPD合并T2DM患者高血壓史和FIB水平高于COPD不合并T2DM者，一方面提示高血糖能夠?qū)е禄颊叩哪屠w溶功能受損，此結(jié)論與既往研究報道相符［15］；另一方面提示穩(wěn)定期COPD 合并 T2DM 患者發(fā)生高血壓的風險較高［16］。另外，本研究中穩(wěn)定期COPD合并T2DM發(fā)生微血管病變患者的NLR、FIB 水平高于無微血管病變者，提示在穩(wěn)定期COPD合并T2DM患者中，若合并微血管并發(fā)癥，機體的炎癥水平及凝血功能損傷的程度將進一步加劇，NLR、FIB 水平越高預示著機體的炎癥水平越高，凝血功能損傷越嚴重，患者預后越差。

本研究結(jié)果顯示，在穩(wěn)定期COPD患者中，合并T2DM與吸煙年限、1年內(nèi)COPD急性加重住院次數(shù)、高血壓史呈正相關(guān)；在穩(wěn)定期COPD合并T2DM患者中，發(fā)生微血管病變與吸煙年限、高血壓史呈正相關(guān)。另外，穩(wěn)定期COPD患者合并T2DM與NLR、FIB呈正相關(guān)，且穩(wěn)定期COPD合并T2DM患者發(fā)生微血管病變與NLR、FIB亦呈正相關(guān)；多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，NLR、FIB 是穩(wěn)定期COPD 患者合并T2DM的危險因素，同時兩者也是穩(wěn)定期COPD合并T2DM 患者發(fā)生微血管病變的危險因素。以上結(jié)果提示NLR、FIB水平能夠被用來評估穩(wěn)定期COPD合并T2DM 患者病情的嚴重程度及預后，其可作為穩(wěn)定期COPD 患者是否合并T2DM 及有無微血管并發(fā)癥的生物學指標。

因單一指標可受到其他因素影響，不能作為獨立評估疾病的主要標準，本研究通過檢測NLR、FIB兩項指標評估穩(wěn)定期COPD 合并T2DM 病情嚴重程度及預后，相對以往研究準確性、有效性有所提升。另外，由于NLR 及FIB 在COPD 急性加重期會受到急性炎癥的影響，而穩(wěn)定期COPD 患者的病癥相對穩(wěn)定，故本研究將穩(wěn)定期COPD患者作為研究對象。NLR、FIB 聯(lián)合檢測有望成為臨床評估穩(wěn)定期COPD合并T2DM患者病情嚴重程度及預后的指標。該檢測方法簡潔、快速，同樣適合在基層醫(yī)院開展，有著較好的臨床應用前景。