楊蓉，葉貝貝，閆云飛，張文超

喉癌是頭頸部常見(jiàn)的惡性腫瘤，據(jù)2018年全球腫瘤流行病統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，喉癌每年發(fā)病率約為1.7/10萬(wàn)，死亡率約為0.9/10萬(wàn)［1］。對(duì)于局部晚期喉癌（T3～4N0～3M0）［2］，既往有研究主張全喉切除術(shù)（TL）后輔助放療，但存在術(shù)后發(fā)音、吞咽功能喪失問(wèn)題，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量［3］。自1991年國(guó)外嘗試應(yīng)用誘導(dǎo)化療后放療（IC+RT）替代TL［4］，近年來(lái)放化療（CRT）和同步放化療（CCRT）在頭頸部鱗癌中的應(yīng)用發(fā)展較快［5-6］。部分醫(yī)療中心局部晚期喉癌的治療模式逐漸由手術(shù)治療向保留喉功能的非手術(shù)治療轉(zhuǎn)變［6］。但也有回顧性研究認(rèn)為T3/T4 期喉癌經(jīng)保留喉功能的非手術(shù)治療后生存率呈下降趨勢(shì)［7］，同時(shí)伴隨較高的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率［8］。因此，患者是否能從非手術(shù)治療中長(zhǎng)期獲益仍存爭(zhēng)議。本研究旨在比較手術(shù)與非手術(shù)綜合治療局部晚期喉癌的療效，探討晚期喉癌的治療方式選擇，以期為臨床提供參考。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選取天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院2010年1月—2014年7月首診為T3～4N0～3M0的晚期喉癌患者190例，病理類型為鱗狀細(xì)胞癌，其中男170 例，女20 例；中位年齡59 歲（41～78 歲）。根據(jù)2010 年美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)（American Joint Committee on Cancer，AJCC）TNM 分期指南［9］，T3N0～1M057 例，T3N2M025 例，T4N0～2M0101 例，T3～4N3M07 例，根據(jù)治療方式，將患者分為手術(shù)組和非手術(shù)組。

1.2 治療方法 治療分為以手術(shù)切除為主輔助放化療的綜合治療（手術(shù)組）和以CRT/CCRT 治療為主的非手術(shù)綜合治療（非手術(shù)組）。根據(jù)中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)發(fā)布的頭頸部腫瘤綜合治療專家共識(shí)［10］，對(duì)T3期及腫瘤負(fù)荷較大的T4期患者予以誘導(dǎo)化療，根據(jù)實(shí)體瘤的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)1.1 版本（response evaluation criteria in solid tumors 1.1，RECIST 1.1）［11］對(duì)化療效果進(jìn)行評(píng)價(jià)。完全緩解（complete remission，CR）和部分緩解（partial remission，PR）的患者行非手術(shù)治療，疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）和疾病進(jìn)展（progression disease，PD）的患者行手術(shù)治療。對(duì)可手術(shù)切除的T4 期喉癌患者行TL，腫瘤局限且強(qiáng)烈要求保喉手術(shù)患者行部分喉切除（partial laryngectomy，PL）。手術(shù)切除包括原發(fā)灶切除、淋巴結(jié)清掃，部分病例需適當(dāng)?shù)慕M織瓣修復(fù)重建。

誘導(dǎo)化療采用TPF 方案［多西他賽（docetaxel，DTX）+順鉑（cisplatin，DDP）+5-氟尿嘧啶（5-FU）］2 個(gè)周期。具體方案：DTX 120 mg/m2（第1天，靜脈滴注），DDP 80 mg/m2（第2～3天，靜脈滴注），5-FU 750～1 000 mg/m2（第 1～5 天，靜脈灌注），化療后4周行喉鏡及CT檢查評(píng)估化療效果。

手術(shù)組病理存在高危因素的患者（切緣陽(yáng)性、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、淋巴結(jié)外侵犯）實(shí)施術(shù)后放療，非手術(shù)組經(jīng)誘導(dǎo)化療后實(shí)施根治性放療或CCRT。術(shù)后放療：原發(fā)灶或轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)劑量60～66 Gy，可疑亞臨床擴(kuò)散部位劑量44～50 Gy，2.0 Gy/次，每周5次，共6～6.5周。根治性放療：原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)劑量66～70 Gy，可疑亞臨床擴(kuò)散部位劑量44～50 Gy，2～2.2 Gy/次，每周5次，共6～7周。CCRT為放療每周第1天同步順鉑40 mg/m2。

1.3 隨訪 隨訪始于治療結(jié)束后，截至2019年8月。通過(guò)門診預(yù)約復(fù)查、電話等方式每6 個(gè)月對(duì)患者進(jìn)行隨訪，結(jié)合喉鏡、CT 等檢查，明確患者疾病復(fù)發(fā)、進(jìn)展、死亡等狀態(tài)，其中患者失訪或拒絕訪問(wèn)記為刪失。根據(jù)隨訪數(shù)據(jù)，統(tǒng)計(jì)手術(shù)組與非手術(shù)組患者臨床特點(diǎn)、保喉率，并進(jìn)行生存分析，不同治療亞組生存結(jié)果及分析遠(yuǎn)期生存的影響因素等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 25.0進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)數(shù)資料以例或例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher精確檢驗(yàn)。生存分析采用Kaplan-Meier 法，采用Log-rankχ2檢驗(yàn)分析不同治療方法的生存率差異。采用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型進(jìn)行影響預(yù)后的多因素分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 共126例（66.3%）患者行誘導(dǎo)化療，CR 15 例，PR 56 例，SD 47 例，PD 8 例，化療有效率（CR+PR）為56.3%（71/126）。其中25 例PR 患者要求手術(shù)，8例PD/SD患者因腫瘤侵犯頸動(dòng)脈（T4b期）行非手術(shù)治療。126例誘導(dǎo)化療患者中54例行非手術(shù)治療，72例行手術(shù)治療。64例患者未誘導(dǎo)化療直接手術(shù)治療。最終非手術(shù)組54 例（CRT 42 例，CCRT 12 例），手術(shù)組 136 例（TL 100 例，PL 36 例）。135 例行頸部淋巴結(jié)清掃術(shù)。2 組基線資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)表1。隨訪期間死亡103 例（54.2%），復(fù)發(fā)60 例（31.6%），其中手術(shù)組復(fù)發(fā)37 例（27.2%），非手術(shù)組23 例（42.6%）；15 例患者行挽救性TL，其中非手術(shù)組11 例，手術(shù)組4 例。非手術(shù)組43例（79.6%）保留喉功能，手術(shù)組32例（23.5%）保留喉功能，總體保喉率39.5%（75/190），非手術(shù)組保喉率高于手術(shù)組（χ2=50.916，P＜0.01）。

Tab.1 Comparison of basic data between the surgical group and the non-surgical group表1 手術(shù)組與非手術(shù)組基線資料比較 例（%）

2.2 生存分析結(jié)果 190 例患者5 年總生存率（overall survival，OS）和 5 年 無(wú) 進(jìn) 展 生 存 率（progression-free survival，PFS）分 別 為 45.8% 和39.5%。手術(shù)組與非手術(shù)組5 年OS 分別為50.7%和33.3%（Log-rankχ2=9.116，P＜0.01），見(jiàn)圖 1A；5 年P(guān)FS分別為46.3%和22.2%（Log-rankχ2=13.927，P＜0.01），見(jiàn)圖1B。中位生存時(shí)間手術(shù)組為60個(gè)月，非手術(shù)組為32個(gè)月。非手術(shù)組54例患者中8例T4b期患者5 年內(nèi)全部死亡，中位生存時(shí)間11 個(gè)月；46 例誘導(dǎo)化療有效患者5 年OS 為39.1%，與手術(shù)組（50.7%）比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Log-rankχ2=1.855，P＞0.05）；11 例患者行挽救性TL，5 年 OS 為45.5%，與手術(shù)組（50.7%）比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Log-rankχ2=0.114，P＞0.05）。

2.3 手術(shù)組與非手術(shù)組亞組生存結(jié)果 亞組分析顯示聲門上型、T4 期、有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、臨床Ⅳ期喉癌手術(shù)組5 年OS 優(yōu)于非手術(shù)組（均P＜0.01）；聲門型、T3期、無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、臨床Ⅲ期喉癌手術(shù)組與非手術(shù)組5 年OS 差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），見(jiàn)表2。

2.4 局部晚期喉癌遠(yuǎn)期生存的影響因素 使用Kaplan-Meier 法對(duì)臨床變量進(jìn)行單因素分析，結(jié)果顯示吸煙、腫瘤部位、T分期、有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、臨床分期和腫瘤復(fù)發(fā)對(duì)患者生存率有影響（Log-rankχ2分別為 5.289、8.247、6.016、7.374、14.336 和 23.434，均P＜0.05）。將以上因素納入到Cox 分析模型中進(jìn)行校正，不吸煙、聲門型喉癌、T3期、無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、臨床Ⅲ期、手術(shù)治療、未復(fù)發(fā)賦值為0，吸煙、聲門上型喉癌、T4期、有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、臨床Ⅳ期、非手術(shù)治療、復(fù)發(fā)賦值為1。結(jié)果顯示非手術(shù)組死亡風(fēng)險(xiǎn)是手術(shù)組的2.580 倍，吸煙、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、臨床Ⅳ期、腫瘤復(fù)發(fā)均是影響晚期喉癌OS 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（均P＜0.05），見(jiàn)表3。

3 討論

局部晚期喉癌（T3～4N0～3M0）累及范圍較大，手術(shù)切除易造成功能缺失。近年來(lái)為保留喉功能，逐漸開(kāi)展了保留喉功能的手術(shù)治療和以放化療為主的非手術(shù)治療，逐漸形成了手術(shù)（TL/PL）和非手術(shù)（CRT/CCRT）治療模式［12］。雖然Tang等［13］薈萃分析顯示，對(duì)T3/T4 期腫瘤實(shí)施TL 有利于生存，非手術(shù)治療未能使患者生存獲益。然而，近年來(lái)保留喉功能的非手術(shù)治療呈逐漸增多趨勢(shì)［14］。Patel 等［12］回顧國(guó)家癌癥數(shù)據(jù)庫(kù)（National cancer data base，NCDB）2003—2011 年晚期喉癌數(shù)據(jù)顯示，喉癌患者5 年生存率呈下降趨勢(shì)，提示初始治療方案的選擇對(duì)遠(yuǎn)期生存的重要性。目前，局部晚期喉癌的治療模式仍存在爭(zhēng)議，研究者仍面臨以下問(wèn)題：非手術(shù)治療遠(yuǎn)期療效不確切；誘導(dǎo)化療的作用尚存異議；非手術(shù)治療失敗后挽救性手術(shù)能否改善患者的遠(yuǎn)期生存。

本研究結(jié)果顯示，手術(shù)治療與非手術(shù)治療5 年OS 分別為50.7%和33.3%，非手術(shù)組明顯低于手術(shù)組，中位生存時(shí)間較手術(shù)組明顯縮短（32 個(gè)月vs.60個(gè)月）。手術(shù)治療的生存優(yōu)勢(shì)在臨床Ⅳ期、T4期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的喉癌中表現(xiàn)明顯，Cox 多因素分析提示非手術(shù)治療相對(duì)手術(shù)治療死亡風(fēng)險(xiǎn)增加（HR=2.580），表明非手術(shù)治療并不能改善局部晚期喉癌患者的遠(yuǎn)期預(yù)后，甚至可能降低了生存率，與部分文獻(xiàn)報(bào)道一致［13］。對(duì)于T3期喉癌，手術(shù)治療與非手術(shù)治療5年OS差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，推測(cè)對(duì)于T3期原發(fā)喉癌而言，手術(shù)與非手術(shù)綜合治療均可嘗試。對(duì)于原發(fā)灶T4期喉癌，國(guó)內(nèi)外臨床指南大多建議行全喉切除（1類推薦）［10，15］。雖然Dyckhoff等［3］認(rèn)為對(duì)于低腫瘤負(fù)荷、甲狀軟骨侵犯局限的T4期喉癌可選擇非手術(shù)治療方案，但本研究中非手術(shù)組卻呈現(xiàn)出較差的生存結(jié)果，提示對(duì)于T4 期喉癌，手術(shù)切除仍是首選的治療方式。此外，N 分期在喉癌的治療中占據(jù)決定性地位，Patel 等［12］報(bào)道對(duì)于高淋巴結(jié)負(fù)荷的N2/N3 期喉癌患者，手術(shù)治療有更好的生存率。本研究結(jié)果顯示，對(duì)伴有頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的喉癌患者實(shí)施手術(shù)治療的預(yù)后明顯優(yōu)于非手術(shù)治療，同樣的結(jié)果在臨床Ⅳ期（T3N2～3M0及T4N0～3M0）喉癌中得到驗(yàn)證，而在臨床Ⅲ期（T3N0～1M0）中并不明顯。因此，筆者建議對(duì)低腫瘤負(fù)荷的T3 期、N1 期喉癌患者可考慮選擇非手術(shù)治療方案，而對(duì)T4期、N2/N3期喉癌患者，應(yīng)考慮手術(shù)聯(lián)合放化療的綜合治療。

Tab.2 Subgroup analysis of 5-year survival results in the surgical group and the non-surgical group表2 手術(shù)組與非手術(shù)組5年生存結(jié)果亞組分析 例（生存率）

Tab.3 Multivariate Cox regression analysis of the overall survival of patients with locally advanced laryngeal cancer表3 影響局部晚期喉癌總生存的多因素Cox回歸分析

退伍軍人事務(wù)所（veterans affairs，VA）試驗(yàn)為誘導(dǎo)化療在局部晚期喉癌中應(yīng)用提供了證據(jù)。雖然研究報(bào)道誘導(dǎo)化療可在短期內(nèi)縮小腫瘤原發(fā)灶，但遠(yuǎn)期療效尚不確切［16］。Spector 等［17］認(rèn)為，腫瘤對(duì)誘導(dǎo)化療的敏感性較高，誘導(dǎo)化療可預(yù)測(cè)療效，合理地應(yīng)用誘導(dǎo)化療可提高保喉率。雖然本研究中非手術(shù)組保喉率高達(dá)79.6%，但生存結(jié)果卻并不理想，分析原因可能與本組包含非有效應(yīng)答的T4b 期腫瘤有關(guān)。Sittitrai 等［16］報(bào)道，經(jīng)誘導(dǎo)化療后瘤灶仍無(wú)法切除的喉癌患者2年生存率可低至10.7%，中位生存時(shí)間僅9.5個(gè)月。排除T4b期喉癌患者，本研究誘導(dǎo)化療有效患者5年生存率有所提高（39.1%），與手術(shù)組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明喉癌的初始治療方案或許可參照誘導(dǎo)化療結(jié)果進(jìn)行選擇，但誘導(dǎo)化療有效的患者遠(yuǎn)期生存結(jié)果尚有待前瞻性觀察。

局部晚期喉癌的治療除充分考慮腫瘤的臨床特點(diǎn)外，還應(yīng)結(jié)合患者的意愿，考慮到喉功能喪失，部分患者始終強(qiáng)烈排斥手術(shù)治療。因此，非手術(shù)治療在一定條件限制下是可行的，但隨訪中較高的復(fù)發(fā)率是不容忽視的。值得一提的是本組研究數(shù)據(jù)顯示非手術(shù)治療失敗后，挽救性全喉切除術(shù)的患者仍獲得了45.5%的5年累積生存率，提示非手術(shù)治療失敗后積極的挽救性手術(shù)或許可改善遠(yuǎn)期生存。對(duì)局部晚期喉癌患者實(shí)施非手術(shù)治療方案時(shí)，應(yīng)該讓其了解挽救性手術(shù)是非手術(shù)治療的一部分，在治療過(guò)程中，需要患者充分配合臨床治療及隨訪，確保準(zhǔn)確的評(píng)估治療效果和及時(shí)發(fā)現(xiàn)疾病進(jìn)展情況，積極開(kāi)展挽救性手術(shù)，盡可能改善患者的遠(yuǎn)期預(yù)后。