劉宇恒 尹子晗 劉小備 陳旨娟 王增光

患者 女性，70 歲，因間斷性肢體抽搐40 余年，喘息伴氣急2 個(gè)月，于2018 年12 月7 日入院?；颊?0 余年前因“甲狀腺腫大”在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行甲狀腺手術(shù)，術(shù)后1 月余家屬訴其開(kāi)始出現(xiàn)間斷性肢體抽搐，伴雙眼凝視、意識(shí)障礙，持續(xù)約10 分鐘后意識(shí)轉(zhuǎn)清，此后每年發(fā)作數(shù)次，不伴明顯意識(shí)障礙，未系統(tǒng)就診；2 月余前出現(xiàn)喘憋、氣短癥狀，活動(dòng)后加重，伴肢體抽動(dòng)，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院考慮“心力衰竭”，予以解除氣管痙攣、利尿、化痰等對(duì)癥治療（具體方案不祥），癥狀未見(jiàn)明顯改善，住院期間完善腦電圖提示廣泛性不規(guī)則尖慢復(fù)合波（圖1）。為求進(jìn)一步診斷與治療，至我院就診。入院后體格檢查：頸部正中可見(jiàn)約3 cm 的橫行切口；神志清楚，語(yǔ)言欠流利，回答切題，運(yùn)動(dòng)遲緩，氣喘，活動(dòng)后加重，Chvostek 征和Trousseau 征陽(yáng)性。實(shí)驗(yàn)室檢查：血清鈣1.63 mmol/L（2.15 ～2.55 mmol/L），血 清 磷1.69 mmol/L（0.80 ～1.45 mmol/L），血 清 鎂 水 平 為0.91 mmol/L（0.65 ～1.05 mmol/L），促甲狀腺激素（TSH）為5.71 μ U/ml（0.35 ～4.94 μ U/ml），甲狀旁腺激素（PTH）水平<0.32 pmol/L（1.10 ～7.30 pmol/L），T31.52 nmol/L（1.29 ～ 2.68 nmol/L），T491.20 nmol/L（78.10 ～162.40 nmol/L），游離T（3FT3）和游離T（4FT4）于正常參考值范圍。影像學(xué)檢查：頭部CT 顯示，雙側(cè)基底節(jié)區(qū)和小腦半球?qū)ΨQ性高密度影（圖2）。MRI 顯示，雙側(cè)基底節(jié)區(qū)和小腦齒狀核對(duì)稱性短T1、短T2信號(hào)影（圖3）。臨床診斷為繼發(fā)性甲狀旁腺功能減退癥，癥狀性癲。遂予碳酸鈣D（3鈣爾奇D）2 mg/d和骨化三醇2.50 mg/次（3 次/d）口服對(duì)癥治療，未予抗癲藥物治療?；颊咦≡? 天，囑出院后定期復(fù)查電解質(zhì)和甲狀旁腺功能，出院后2 個(gè)月門(mén)診隨訪，血清鈣2.01 mmol/L、甲狀旁腺激素0.93 pmol/L，繼續(xù)當(dāng)前藥物劑量治療。出院后6 個(gè)月隨訪，肢體顫動(dòng)、抽搐癥狀完全消失，喘息伴氣急癥狀明顯緩解。

討 論

甲狀旁腺功能減退癥是臨床少見(jiàn)疾病，主要表現(xiàn)為肢體抽搐等低鈣血癥相關(guān)癥狀，影像學(xué)可見(jiàn)特征性雙側(cè)基底節(jié)區(qū)等部位對(duì)稱性鈣化。臨床結(jié)合血清鈣、血清磷和甲狀旁腺激素測(cè)定，頭部CT 檢查，既往相關(guān)疾病史可以初步診斷。但是該病誤診率較高，因此應(yīng)提高臨床醫(yī)師特別是神經(jīng)科醫(yī)師對(duì)疾病的認(rèn)識(shí)。

圖1 腦電圖顯示廣泛性不規(guī)則尖慢復(fù)合波Figure 1 The EEG from the outside hospital 2 month before admission showed generalised, irregular sharp?slow wave.

甲狀腺作為人體重要內(nèi)分泌器官，對(duì)生長(zhǎng)發(fā)育和新陳代謝具有重要影響。甲狀旁腺位于甲狀腺側(cè)葉的后方，血供豐富，分泌甲狀旁腺激素，調(diào)節(jié)體內(nèi)鈣和磷代謝，骨骼和腎臟是其主要靶器官。甲狀旁腺功能減退癥患者甲狀旁腺激素分泌減少，無(wú)法從骨骼中動(dòng)員鈣，導(dǎo)致低鈣血癥。此外，較低水平的甲狀旁腺激素可以降低腎臟鈣的再吸收和磷的排泄，同時(shí)減少25?羥維生素D3（25?OH?VitD3）羥基化，導(dǎo)致1，25?二羥維生素D3［1，25?（OH）2?VitD3］生成減少，后者又使腸道對(duì)鈣的吸收減少，導(dǎo)致人體低鈣、高磷狀態(tài)［1］。

甲狀旁腺功能減退癥嚴(yán)重程度與血清鈣密切相關(guān)。輕微癥狀包括四肢和口腔周圍感覺(jué)異常，肌肉痙攣和疲勞感，嚴(yán)重者可出現(xiàn)肢體抽搐、精神異常、心律失常、充血性心力衰竭、支氣管痙攣和喉痙攣等［2?3］。甲狀旁腺功能減退癥臨床易誤診為癲（60%）和神經(jīng)精神障礙（6.64%）［4］。因此，臨床出現(xiàn)反復(fù)癲發(fā)作時(shí)，應(yīng)注意查找病因，尤其是可糾正的病因，應(yīng)考慮甲狀旁腺功能減退癥的可能。研究顯示，對(duì)于原發(fā)病灶位于皮質(zhì)下的繼發(fā)性癲患者，腦電圖異常率為60%，其中表現(xiàn)為樣放電的比例約為20%［5］。甲狀旁腺功能減退癥并發(fā)顱內(nèi)鈣化而致繼發(fā)性癲的患者，顱內(nèi)鈣化灶部位和數(shù)目與癲發(fā)作類型和程度無(wú)明顯關(guān)聯(lián)性［6］。國(guó)外研究顯示，甲狀旁腺功能減退癥患者出現(xiàn)慢波（2 ～5 Hz）是最顯著的腦電圖異常，呈單發(fā)或多發(fā)，偶見(jiàn)尖峰，過(guò)度換氣時(shí)波幅增高；靜脈注射鈣劑對(duì)腦電圖無(wú)明顯影響，但若血清鈣恢復(fù)正常，則異常腦電圖消失［7］。

甲狀旁腺功能減退癥根據(jù)不同的發(fā)病機(jī)制分為3 種類型。（1）繼發(fā)性甲狀旁腺功能減退癥：又稱為獲得性甲狀旁腺功能減退癥，是由于頸部或甲狀腺手術(shù)或藥物化療、周圍腫瘤浸潤(rùn)等所致，其中，頸部或甲狀腺手術(shù)時(shí)完全切除甲狀旁腺或損傷血供是最常見(jiàn)病因。術(shù)后永久性甲狀旁腺功能減退癥的定義尚未達(dá)成一致性意見(jiàn)，目前普遍采用的是，術(shù)后6 個(gè)月仍不能維持正常的血清鈣水平［8］。文獻(xiàn)報(bào)道，有0.5%～6.6%的甲狀腺全切除患者術(shù)后發(fā)生永久性甲狀旁腺功能減退癥［8］，持續(xù)時(shí)間<6 個(gè)月的術(shù)后短暫性甲狀旁腺功能減退癥的發(fā)生率為25.4%～83.0%［9］，且隨著整體醫(yī)療水平的提高和對(duì)疾病認(rèn)識(shí)的深入，術(shù)后甲狀旁腺功能減退癥的發(fā)生率有所減少。實(shí)驗(yàn)室檢查提示低鈣、高磷和低甲狀旁腺激素。（2）原發(fā)性甲狀旁腺功能減退癥：亦稱為特發(fā)性甲狀旁腺功能減退癥，目前較一致的診斷標(biāo)準(zhǔn)為，反復(fù)手足顫動(dòng)病史，實(shí)驗(yàn)室檢查低鈣、高磷、血清甲狀旁腺激素低于正常值范圍，無(wú)頸部手術(shù)史或外傷史。根據(jù)有無(wú)頸部手術(shù)史和外傷史，可資與繼發(fā)性甲狀旁腺功能減退癥相鑒別。（3）假性甲狀旁腺功能減退癥：實(shí)驗(yàn)室檢查提示甲狀旁腺激素高于正常參考值范圍、低鈣、高磷，影像學(xué)檢查可見(jiàn)顱內(nèi)異位鈣化，但與原發(fā)性甲狀旁腺功能減退癥不同的是，假性甲狀旁腺功能減退癥患者可同時(shí)伴有多種激素抵抗，如甲狀腺激素、腎上腺皮質(zhì)激素、胰島素等。該類型為罕見(jiàn)的常染色體顯性遺傳性疾病，主要是甲狀旁腺激素受體缺陷或G 蛋白受體下游腺苷酸環(huán)化酶?cAMP 系統(tǒng)對(duì)甲狀旁腺激素不反應(yīng)，或者靶細(xì)胞對(duì)cAMP 無(wú)反應(yīng)等致靶器官對(duì)甲狀旁腺激素敏感性改變所致［10］。其中G 蛋白的缺陷多為其α亞單位改變所致，進(jìn)一步的分子遺傳學(xué)研究顯示，G蛋白α亞單位的缺陷與GNAS1 基因突變相關(guān)，該類型是人類最早認(rèn)識(shí)的激素不應(yīng)癥［11］。長(zhǎng)期甲狀旁腺功能減退癥患者的影像學(xué)可見(jiàn)典型顱內(nèi)鈣化性病變。有文獻(xiàn)報(bào)道，甲狀旁腺功能減退癥伴顱內(nèi)多發(fā)鈣化好發(fā)于雙側(cè)基底節(jié)區(qū)，發(fā)生率為50.0% ～89.4%，最常見(jiàn)受累部位為蒼白球（68.8%）、殼核（55.9%）和尾狀核（54.8%），其次為灰質(zhì)白質(zhì)交界區(qū)（39.8%）、小腦實(shí)質(zhì)（32.3%）、丘腦（28.0%）和齒狀核（23.7%）［12］。白麗娟和畢國(guó)榮［13］認(rèn)為，顱內(nèi)鈣化好發(fā)于雙側(cè)基底節(jié)區(qū)與基底節(jié)區(qū)毛細(xì)血管豐富、細(xì)胞排列緊密、對(duì)鈣鹽親和力較高有關(guān)。

圖2 頭部CT 檢查所見(jiàn) 2a 雙側(cè)基底節(jié)區(qū)對(duì)稱性高密度影（箭頭所示） 2b 雙側(cè)小腦半球?qū)ΨQ性斑片狀高密度影，提示鈣化（箭頭所示） 圖3 頭部MRI 檢查所見(jiàn) 3a 橫斷面T1WI 顯示，雙側(cè)基底節(jié)區(qū)高信號(hào)影（箭頭所示） 3b 橫斷面T2WI 顯示，雙側(cè)基底節(jié)區(qū)低信號(hào)影（箭頭所示）Figure 2 Head CT findings Axial CT showed symmetrical high?density shadow of bilateral basal ganglia (arrows indicate, Panel 2a).Axial CT showed symmetric patchy calcification in bilateral cerebellar hemisphere (arrows indicate, Panel 2b). Figure 3 Head MRI findings Axial T1WI showed hyperintensity in bilateral basal ganglia (arrows indicate, Panel 3a). Axial T2WI showed hypointensity in bilateral basal ganglia (arrows indicate, Panel 3b).

甲狀旁腺功能減退癥伴顱內(nèi)鈣化還應(yīng)與其他顱內(nèi)鈣化性病變相鑒別。（1）特發(fā)性基底節(jié)鈣化（ICBG）：亦稱為Fahr 病，是一類以顱內(nèi)鈣化為主要特征的罕見(jiàn)病，其顱內(nèi)鈣化對(duì)稱分布，呈典型“紡錘”形、倒“八”字形、正“八”字形排列［14］。臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，以癲發(fā)作、錐體外系癥狀為主，以及智力障礙、神經(jīng)衰弱、精神異常等其他表現(xiàn)［15］。通過(guò)既往有無(wú)相關(guān)手術(shù)史和血清電解質(zhì)、激素水平，可資與甲狀旁腺功能減退癥相鑒別。（2）結(jié)節(jié)性硬化（TSC）：為一種常染色體顯性遺傳性疾病，系TSC1和TSC2 基因突變所致，累及多種臟器，尤以腦、腎臟、皮膚常見(jiàn)，累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)時(shí)以室管膜下結(jié)節(jié)更為常見(jiàn)，結(jié)節(jié)鈣化后行CT 檢查可見(jiàn)位于側(cè)腦室外緣的鈣化灶。特征性臨床表現(xiàn)如癲發(fā)作、智力障礙和皮脂腺瘤結(jié)合影像學(xué)檢查提示腎臟錯(cuò)構(gòu)瘤，有助于診斷［16］。（3）生理性鈣化：臨床較常見(jiàn)，可發(fā)生于松果體區(qū)、大腦鐮、脈絡(luò)膜等部位，通常無(wú)明顯癥狀。顱內(nèi)鈣化還可見(jiàn)于其他疾病如顱內(nèi)腫瘤、唐氏綜合征、獲得性免疫缺陷綜合征（AIDS）、腦膜炎后腦炎、腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良、肌肉病和脂蛋白病等。

無(wú)論是原發(fā)性還是繼發(fā)性甲狀旁腺功能減退癥的治療目的是將血清鈣維持于正常參考值的下限。甲狀旁腺激素缺失或無(wú)功能導(dǎo)致體內(nèi)血清鈣降低，但在臨床治療過(guò)程中過(guò)度提高血清鈣水平可出現(xiàn)不同程度的高鈣尿、腎結(jié)石，部分患者可能出現(xiàn)腎功能障礙［17］。因此，如何在治療過(guò)程中掌握一個(gè)平衡點(diǎn)是臨床醫(yī)師面對(duì)的挑戰(zhàn)：一方面是補(bǔ)充足夠的鈣劑而避免低鈣血癥的發(fā)生，另一方面是避免補(bǔ)充過(guò)量鈣劑而增加高尿鈣排泄率和腎鈣質(zhì)沉著的發(fā)生。經(jīng)典治療方案為鈣劑聯(lián)合維生素D 制劑維持血鈣平衡，臨床推薦最多的維生素D 制劑是骨化三醇，可以快速發(fā)揮藥效，大多數(shù)患者需維持服藥。然而，單純應(yīng)用鈣劑和維生素D 衍生物無(wú)法對(duì)所有患者有效，因此，探尋難治性甲狀旁腺功能減退癥的新的治療方法是目前亟待解決的問(wèn)題。甲狀旁腺功能減退癥是激素缺乏的典型代表，該疾病和腎上腺素、甲狀腺素等激素缺乏對(duì)癥補(bǔ)充缺失的激素治療不同，甲狀旁腺激素尚未批準(zhǔn)用于臨床治療［18］。甲狀旁腺激素是由84 個(gè)氨基酸組成的單鏈多肽，臨床應(yīng)用的是經(jīng)人工重組技術(shù)合成的甲狀旁腺激素類似物rhPTH（1?34），即特立帕肽，該類似物僅包含甲狀旁腺激素的前34 個(gè)氨基酸，無(wú)法顯示內(nèi)源性甲狀旁腺激素的整體活性［19］，臨床作為一種合成代謝藥物僅在骨質(zhì)疏松癥患者中應(yīng)用。甲狀旁腺激素的另一種人工重組合成類似物rhPTH（1?84）現(xiàn)仍處于臨床試驗(yàn)階段，業(yè)已證實(shí)可以安全降低甲狀旁腺功能減退癥患者的血清鈣和維生素D 水平，上調(diào)骨代謝標(biāo)志物的表達(dá)。長(zhǎng)期觀察研究顯示，rhPTH（1?84）可能作為一種激素替代療法，用于對(duì)常規(guī)治療抵抗的慢性甲狀旁腺功能減退癥［20］，尚待進(jìn)一步驗(yàn)證其有效性和安全性。臨床常用的抗癲藥物如丙戊酸鈉、卡馬西平等可影響維生素D 的代謝并抑制腸道對(duì)鈣的吸收［21］?？拱d藥物并不能改善甲狀旁腺減退癥患兒的癲發(fā)作，因此，對(duì)于以癲發(fā)作為首發(fā)癥狀的甲狀旁腺功能減退癥患兒，無(wú)需抗癲治療，應(yīng)以治療原發(fā)疾病為主［22］。

通過(guò)本文病例重新梳理甲狀旁腺功能減退癥的相關(guān)知識(shí)，并總結(jié)常見(jiàn)顱內(nèi)鈣化性病變的臨床特點(diǎn)，以期為臨床診療起到借鑒作用。臨床實(shí)踐中，對(duì)于首發(fā)癥狀是癲發(fā)作的患者，應(yīng)注意血清電解質(zhì)水平和既往史，警惕甲狀旁腺功能減退癥的可能，避免誤診誤治。

利益沖突無(wú)