吳漫 柳毅 徐興祥

急性嗜酸性粒細胞性肺炎(acute eosinophilic pneumonia，AEP)是一種罕見的米諾環(huán)素治療并發(fā)癥。自Allen于1989年報告第一例AEP病例以來，PubMed文獻數(shù)據(jù)庫中僅報告了200多例AEP患者。據(jù)《美國醫(yī)學會雜志》在駐伊拉克士兵中的一項調(diào)查發(fā)現(xiàn)，AEP的發(fā)病率為9.1/10萬[1]。而由米諾環(huán)素引起的急性嗜酸性粒細胞肺炎的有關報道，搜索國內(nèi)數(shù)據(jù)庫發(fā)現(xiàn)僅有2例，且并未發(fā)現(xiàn)因為外用米諾環(huán)素引起AEP。而國外數(shù)據(jù)庫中，也只有20多例米諾環(huán)素導致AEP的病例報道。現(xiàn)將我科收治的1例外用米諾環(huán)素相關性AEP患者報告如下，希望對本病引起重視，以便早期治療。

病例資料

患者，女性，17歲，因“發(fā)熱、咳嗽、咳痰3天”入院。患者3天前由于受涼后出現(xiàn)發(fā)熱，最高體溫39.0℃，咳嗽、咳痰，呈黃膿痰，量多，不易咳出，伴有畏寒，無咯血及其他特殊不適，于2018年8月1日擬“肺部感染”收住我院呼吸內(nèi)科。既往患者1周前因痤瘡予以米諾環(huán)素外用，有“過敏性鼻炎”病史，具體不詳。輔助檢查：2018年7月30日急診血常規(guī)：白細胞總數(shù)14.82×109/L，中性粒細胞百分比77.40%，嗜酸性粒細胞百分比1.70%，血紅蛋白128g/L，C反應蛋白30.65mg/L，血小板計數(shù)271×109/L；診療經(jīng)過：入院后完善相關檢查：于2018年8月1日我院胸部CT示：“兩肺多發(fā)團狀滲出影”；2018年8月1日急診血常規(guī)：白細胞總數(shù)10.75×109/L，中性粒細胞百分比64.70%，嗜酸性粒細胞百分比11.30%，血紅蛋白117g/L ，C反應蛋白112.23mg/L，血小板計數(shù)254×109/L，嗜酸性粒細胞絕對值1.22×109/L；白細胞、中性粒細胞下降，嗜酸性粒細胞進行性升高，痰培養(yǎng)陰性。入院診斷：急性嗜酸性粒細胞肺炎。治療及預后：治療給予甲強龍40mg/d靜滴，治療一周后，癥狀好轉(zhuǎn)出院?；颊邚筒橛?018年9月7日門診血常規(guī)：白細胞總數(shù)7.61×109/L，中性粒細胞百分比42.20%，嗜酸性粒細胞百分比18.80%，血紅蛋白126g/L，C反應蛋白0.499mg/L，血小板計數(shù)326×109/L，嗜酸性粒細胞絕對值1.43×109/L；肝腎功能電解質(zhì)基本正常。肺功能：肺通氣功能輕度減低(阻塞性)，殘氣總比正常，彌散功能輕度減退，外周氣道阻力增高，中央氣道阻力增高；支氣管舒張試驗陽性(吸入萬托林后FEV1/FVC=83.6%，F(xiàn)EV1改善21.2%，絕對值大于200mL，中央氣道阻力恢復正常，外周阻力明顯下降)；2018年9月7日呼出氣一氧化氮測定報告：呼氣NO濃度均值：132ppd(提示嗜酸性氣道炎癥)；2018年9月7日胸部CT：右肺上葉及下葉斑片樣結節(jié)影。

圖1 2018-08-01兩肺多發(fā)團狀滲出影 圖2 2018-09-07治療后肺部情況

討 論

本例患者外用治療痤瘡的米諾環(huán)素一周后，出現(xiàn)發(fā)熱、咳嗽、咳痰等呼吸道癥狀，外周血白細胞、中性粒細胞輕度升高，嗜酸性粒細胞進行性升高，痰培養(yǎng)陰性，肺功能為輕度阻塞性通氣功能障礙伴彌散功能減低，支氣管舒張試驗陽性。胸部CT提示兩肺多發(fā)團狀滲出影。予以停藥并立即給予甲強龍40mg/d靜滴治療后，未用抗生素治療，患者癥狀及體征明顯好轉(zhuǎn)，發(fā)熱，咳嗽、咳痰癥狀改善，白細胞、中性粒細胞、C反應蛋白降至正常，嗜酸性粒細胞繼續(xù)進行性升高。米諾環(huán)素主要用于對本品敏感的病原體引起的泌尿道、呼吸道、皮膚軟組織等感染。外用米諾環(huán)素引起AEP雖罕見，但后果嚴重，現(xiàn)就該病例進行分析。

急性嗜酸性粒細胞性肺炎(AEP)是一種以肺組織被嗜酸性粒細胞明顯浸潤為特征的疾病，其早期臨床表現(xiàn)，與社區(qū)獲得性肺炎(CAP)和急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)相類似。因此早期很難與普通肺炎等相鑒別，這可能導致誤診或延誤診斷。其沒有性別和年齡差異，以青年患者多見。臨床上，它主要表現(xiàn)為急性發(fā)熱，呼吸困難，低氧血癥，雙肺爆裂音，血嗜酸性粒細胞充滿肺組織、可有胸腔積液及胸片提示雙肺彌漫性浸潤影，并伴有嚴重呼吸衰竭的患者需要機械通氣。盡管一些AEP是自發(fā)性的，現(xiàn)已知吸煙，環(huán)境或職業(yè)性粉塵暴露，毒素吸入和藥物感染等原因可引起AEP。目前發(fā)現(xiàn)，超過300種藥物會引起AEP，而抗感染藥物和非甾體類抗炎藥是最常見的誘發(fā)因素,如達托霉素，四環(huán)素，復方磺胺甲惡唑和布洛芬等藥物[2]。而米諾環(huán)素是一種半合成的四環(huán)素類廣譜抗生素，其抗菌作用在四環(huán)素類抗生素中作用較強。它對革蘭氏陽性菌有很強的殺菌作用，包括耐四環(huán)素的金黃色葡萄球菌、鏈球菌等，可用于治療皮膚軟組織感染。然而，該類藥具有高脂溶性并且易于滲透到許多組織和體液中，例如甲狀腺、肺、腦和前列腺等組織。潛在的不良反應可引起血液系統(tǒng)中的嗜酸性粒細胞增多。研究表明，在正常情況下，急性嗜酸性細胞性肺炎的病理生理機制被認為與抗原免疫有關，嗜酸性粒細胞主要在組織(包括呼吸道，胃腸道和下泌尿生殖道)中積聚。考慮外用米諾環(huán)素引起急性嗜酸性粒細胞肺炎的具體原因如下：由于米諾環(huán)素具有高親脂性，有極好的組織滲透性，能廣泛分布于身體各組織及體液中，外用米諾環(huán)素通過皮膚黏膜屏障滲透到肺組織中，肺組織中含有一種復雜的脂蛋白，主要成分為棕櫚酰卵磷脂(DPPC)和表面活性物質(zhì)結合蛋白(SP)，分布于肺泡表面，在肺泡積累到一定程度后；(1)通過磷脂類物質(zhì)在細胞內(nèi)沉積引起肺組織損傷(2)外來分子與脂蛋白相結合引起抗原的表達，引起自身抗體產(chǎn)生，導致肺局部的免疫反應，損傷上皮細胞并同時引起炎癥[3]；(3)外用米諾環(huán)素引起的過敏反應，該過程可以刺激輔助性T(Th2)淋巴細胞的積累并依次釋放白細胞介素IL-5。IL-5促進嗜酸性粒細胞的產(chǎn)生，并通過各種機制進一步將嗜酸性粒細胞遷移至肺泡。此外，肺泡巨噬細胞產(chǎn)生嗜酸性粒細胞活化趨化因子，進一步促進嗜酸性粒細胞向肺部的積聚[4]，這導致細胞和/或上皮細胞的損傷[2,5-6]，因此肺部并發(fā)癥通常需要至少一周。本例患者剛好應用米諾環(huán)素一周后出現(xiàn)相應癥狀。另外本例患者為外用米諾環(huán)素引起AEP，而大多病例報道為口服米諾環(huán)素引起AEP，其不同在于米諾環(huán)素口服后能迅速被吸收，不受食物的影響，血藥濃度高，半衰期長，脂溶性高，殺菌能力強，能完全從尿道中排除，因此該藥具有高效、廣譜、速效、長效、口服吸收快的特點。而外用主要通過皮膚吸收，存在吸收面積、厚度、使用時間不同，且具有光敏感性，因此其劑量相比口服并不嚴格按照標準劑量使用，吸收方式、起效及作用時間存在差異，在肺組織積累的含量不同，引起AEP的嚴重程度也會有所不同，同時因米諾環(huán)素大多為口服用藥，故病例報道也相對外用藥要多見。

除上述已知情況外，有文獻報道AEP的性別、雌激素以及年齡方面可能存在差異[7]。大多數(shù)患者引起藥物相關性的AEP為男性，這意味著AEP可能與性別有關。最新研究證據(jù)表明，雌激素可能在AEP中產(chǎn)生影響[8]，除男性占主導地位外，目前研究并未發(fā)現(xiàn)性別對 AEP的發(fā)展產(chǎn)生影響。研究還發(fā)現(xiàn)，藥物相關性AEP的患者多為老年人，這可能是與肺部的基礎疾病或衰老變化等有關[9-10]。這與已知其沒有性別和年齡差異存在爭議，有可能臨床數(shù)據(jù)不足或因為是藥物引起可能，還需進一步研究證實。據(jù)報道，目前沒有任何報道結果提示米諾環(huán)素引起的 AEP導致死亡，而國外報道的23例米諾環(huán)素導致 AEP的患者，停藥后治療疾病，癥狀大多好轉(zhuǎn)，11例患者接受皮質(zhì)類固醇激素治療，1例患者機械通氣12 h，1例插管5 d。雖然激素治療AEP的療效尚未確定，但建議盡早在患有嚴重低氧血癥和進行性呼吸衰竭的患者中使用激素。本例患者未接受抗生素治療，予以糖皮質(zhì)激素治療后癥狀明顯改善，無復發(fā)。以上病例報道數(shù)據(jù)，可能是由于漏報或缺乏臨床醫(yī)生的認可，從而導致尚無更多可用數(shù)據(jù)。目前確定AEP的診斷標準是(1)急性發(fā)熱，呼吸困難(病程<1個月)；(2)胸片提示兩肺彌漫性浸潤影；(3)低氧血癥，室內(nèi)空氣下PaO2<60mmHg，SaO2<90%。(4)BALF中嗜酸性粒細胞>25%(或經(jīng)支氣管鏡肺活檢)；(5)排除已知原因引起嗜酸性粒細胞肺炎(包括毒物、感染)[11]。許多藥物與急性嗜酸性粒細胞性肺炎有關，但很少有藥物符合急性嗜酸性粒細胞性肺炎的臨床標準。有研究者提議滿足這些標準的患者中產(chǎn)生確診為藥物或毒素誘發(fā)的 AEP，除了有暴露于特定時間內(nèi)有潛在的藥物或毒素引起，排除其他原因引起嗜酸性粒細胞肺炎，并且在停止使用這些藥物或毒素后臨床癥狀得到改善，治療無復發(fā)[11]。AEP繼發(fā)于藥物引起，其主要治療方法，停止藥物刺激，如果發(fā)生呼吸衰竭，應盡快開始使用皮質(zhì)類固醇激素或輔助通氣。該病例尚未完全符合當前的診斷標準。首先患者未再次使用該藥物，也不建議患者繼續(xù)使用，其容易導致藥物過量增加病人的發(fā)病率和死亡率。其次，患者外周血中不超過25%嗜酸性粒細胞，且考慮患者年齡小未進行支氣管肺泡灌洗或肺活檢。這個閾值是美國胸科學會臨床實踐指南診斷嗜酸性粒細胞肺疾病所提出[12]。按照這樣嚴格的界限可能會限制診斷的數(shù)量，影響報告病例數(shù)。臨床上，可以用異常程度代替25%嗜酸性粒細胞的標準進行臨床診斷。

最后，臨床若不進行重視，米諾環(huán)素的使用可能還會繼續(xù)增加，不管是外用還是口服都可能引起 AEP，這需要提高臨床醫(yī)生對米諾環(huán)素誘發(fā) AEP的認識，尤其對于有過 AEP病史的患者應盡量避免使用，同時密切監(jiān)測患者血細胞分析及影像學檢查，以便早期發(fā)現(xiàn)，同時，還需要對流行病學資料完善，發(fā)病機制，病理生理學，診斷標準和治療等方面進一步研究，使更多人獲益。