李凱旋 李建強

肺癌是導致癌癥相關(guān)死亡的最常見原因之一，年發(fā)病率和死亡率仍在上升，肺癌有幾種組織學亞型， 它們的相對頻率，在肺內(nèi)的位置和轉(zhuǎn)移趨勢不同；小細胞肺癌( SCLC)發(fā)生轉(zhuǎn)移早而廣泛的疾病，約占所有肺癌病例的15%，非小細胞肺癌( NSCLC)占肺癌的剩余85%， 其5年總生存率約為15%[1]。 19世紀末美國醫(yī)生William ColeyWilliam Coley最早嘗試用免疫系統(tǒng)治療癌癥[2]。 在過去的幾十年中，隨著研究深入，人們在了解肺癌的分子異常方面取得了巨大的進步，促進了新一代免疫療法的產(chǎn)生和發(fā)展。 在機體中，免疫系統(tǒng)與腫瘤細胞存在一種平衡，正常狀態(tài)下人體中少量的正常細胞會產(chǎn)生基因突變，繼而變?yōu)槟[瘤細胞，免疫系統(tǒng)具有免疫監(jiān)視、防御、調(diào)控的作用，能夠識別和清除機體內(nèi)的“非已”成分， 包括腫瘤細胞。但在不斷的對抗中，腫瘤細胞常常通過各種機制逃避了免疫監(jiān)視，阻礙了免疫系統(tǒng)的識別和正常清除。 腫瘤的治療免疫檢查點治療可用于幫助腫瘤的免疫系統(tǒng)加強對靶細胞的識別作用，重新對獲得腫瘤細胞的免疫監(jiān)視及預防作用。 目前免疫檢查點療法用于治療原發(fā)性癌癥的創(chuàng)新理念已經(jīng)深入人心，包括腫瘤疫苗、單細胞克隆抗體、腫瘤細胞免疫過繼克隆抗體及腫瘤細胞免疫增強抑制劑等。 PD-1/ PD-L1免疫檢查點抑制劑分子作為抗腫瘤藥物的研究靶點的藥物已在國內(nèi)上市，并且在眾多實體瘤中取得了較為顯著的療效，在黑色素瘤、晚期非小細胞肺癌、頭頸鱗狀細胞癌、經(jīng)典霍奇金淋巴瘤、尿路上皮細胞癌等眾多實體瘤中顯示出了突出的臨床價值，為已使用鉑類化療藥物或其他靶向治療藥物無效的晚期肺癌患者提供了新的治療方法[3-4]。在某些特定基因表達陽性的癌癥患者中，PD-1/PD-L1免疫檢查點抑制劑可以起到一定作用。眾多研究表明 PD-L1的表達與癌癥預后有關(guān)，但其表達量個體差異較大。對于 PD-L1高表達(>50%)的患者，使用PD-1/PD-L1免疫檢查點抑制劑更有效果， 低表達或不表達(以1%為界限)的人群，也可嘗試使用，臨床上也觀察到PD-1/PD-L1免疫檢查點抑制劑在此類腫瘤患者中具有一定療效。已經(jīng)進行放、化療或靶向治療的患者也可以使用，有部分研究認為PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)合治療更能改善疾病預后。 但是并不是所有患者都可以從中獲益，對于自身一般狀況較差、免疫功能紊亂或是有系統(tǒng)性紅斑狼瘡、硬皮病、類風濕關(guān)節(jié)炎等自身免疫疾病患者、肺間質(zhì)病變(肺功能較差)、合并嚴重感染、肝腎功能不全、以及接受過器官/血液移植的患者不推薦使用，由于 PD-1/PD-L1抑制劑特殊作用方式，這些患者使用后可能會出現(xiàn)嚴重不良反應(yīng)。

PD-1/PD-L1相關(guān)制劑的研究

程序性死亡受體( PD-1)，與原始細胞死亡配體1( PD-L1)結(jié)合時傳遞抑制信號，這種阻斷抗體的免疫療法可以恢復并增強針對化療難治性腫瘤的細胞毒性 T細胞應(yīng)答， 進而產(chǎn)生較為持久的抗腫瘤反應(yīng)。已有5種美國食品和藥物管理局(FDA)批準的PD-1/PD-L1免疫檢查點抑制劑目前可批準在癌癥治療中使用： Nivalumab、adalimumab、pbrobrolizumab、Atezolizumab、Durvalumab和Avaskumab。 臨床實踐中引入這些藥物(主要是前兩種藥物，nivolumab和pembrolizumab)已在幾年內(nèi)改變了治療方法并且改善了某些癌癥類型的療效[8]。

一、Nivolumab

Nivolumab是一種基于人源化的非程序性腫瘤死亡球蛋白受體1抑制劑，單克隆死亡抗體由人類腫瘤免疫球蛋白( igG4的)與 pd-1受體之間結(jié)合，阻斷其與腫瘤 PD-LI的相互作用， PD-1釋放抑制劑的途徑及其介導的各種免疫球蛋白反應(yīng)，包括對抗腫瘤免疫球蛋白的應(yīng)答。比較 nivoluma和多西紫杉醇治療晚期非小細胞肺癌的療效的臨床試驗表明，用 nivolumab治療的程序性死亡配體1( PD-L1)陽性患者具有更高的總生存期[9]。 Brahmer J、Borghaei H等的研究表明在接受過非小細胞肺癌(NSCLC)治療的患者中，Nivolumab的總體緩解率(ORR)約為20%[10-11]。有日本學者[12]對鱗癌( ONO-4538-05)和非鱗癌( ONO-4538-06) NSCLC患者進行了兩項 nivolumab的多中心 Ⅱ期研究， SQ和非 SQNSCLC患者接受 Nivolumab治療(3 mg/ kg，每2周)，直至疾病進展或中止。 SQ NSCLC患者的中位 OS為16.3個月，估計的1年，2年和3年生存率分別為71.4%，37.1%和20.0%，而在非 SQ NSCLC患者中，中位 OS為17.1個月，估計的1年，2年和3年生存率分別為68.0%，37.4%，和31.9%。匯總 SQ NSCLC和非 SQ NSCLC數(shù)據(jù)后，中位 OS為17.1個月，估計的1年，2年和3年生存率分別為69.1%，37.3%和28.1%。無論對SQ還是非SQ 的患者，其臨床療效均得到了加強，nivolumab治療提高了長期生存率，且耐受性良好。此外， Yamaguchi等人[13]對先前接受過 NSCLC治療的患者根據(jù)既往 RT病史對 nivolumab治療的療效進行回顧性評估，研究發(fā)現(xiàn)任何先前的放療都是 nivolumab給藥良好預后的獨立預測指標，能顯著改善 nivolumab的緩解率和預后。對于非AC組織學和野生型EGFR的患者，nivolumab的ORR尤其得到改善。說明免疫治療前放療可以改善nivolumab的療效。

二、Pembrolizumab

Pembrolizumab是一種針對 PD-1的高度選擇性的人源化單克隆 IgG4-kappa同型抗體。keynote-001試驗的研究結(jié)果在美國臨床與腫瘤學學會2016年年會上正式進行了臨床實驗報告，該結(jié)果顯示， pembrolizumab對具有 pd-l1陽性表達的腫瘤患者具有很好的治療效果[14]。該實驗將495名接受派姆單抗治療的患者分為2組，通過免疫組織化學分析評價腫瘤標本中 PD-L1的表達，結(jié)果顯示所有患者中的客觀緩解率為19.4%，中位緩解時間為12.5個月。中位無進展生存期為3.7個月，平均生存時間為12.0個月。在驗證組中比例得分至少為50%的患者中，緩解率為45.2%[15]。研究已證實pembrolizumab具有可接受的副作用，并在晚期非小細胞肺癌患者中顯示出良好的抗腫瘤活性。Pembrolizumab聯(lián)合化療治療肺癌可提高緩解率。一項有關(guān)Pembrolizumab聯(lián)合化療療效研究分析顯示，與單用Pembrolizumab相比，聯(lián)合化療似乎可以顯著減少腫瘤大小并延遲疾病進展，但對OS無影響[16]。另一項 pembrolizumab Ⅲ期臨床試驗[17]也得出相似結(jié)果，559例未經(jīng)治療的轉(zhuǎn)移性鱗狀非小細胞肺癌患者接受200毫克 Pembrolizumab或生理鹽水安慰劑；在前四個周期中，所有患者接受卡鉑聯(lián)合紫杉醇或納米粒白蛋白紫杉醇治療。中位隨訪7.8個月后pembrolizumab聯(lián)合治療組中位總生存為15.9個月，安慰劑聯(lián)合治療組是11個月。pembrolizumab聯(lián)合組和安慰劑聯(lián)合組的中位無進展生存期分別為6.4和4.8個月。同時研究發(fā)現(xiàn)pembrolizumab聯(lián)合治療組因不良事件而終止治療的比例高于安慰劑聯(lián)合治療組(13.3%vs. 6.4%)。結(jié)果顯示，在先前未經(jīng)治療的轉(zhuǎn)移性鱗狀非小細胞肺癌患者中，與卡鉑聯(lián)合化療相比使用卡鉑加紫杉醇或納布紫杉醇聯(lián)合 pembrolizumab治療可顯著延長總生存期和無進展生存期。

三、Atezolizumab

Atezolizumab抗人源化拮抗劑抗體 IgG1的 PD-L1制劑，它避免了由可能表達 PD-L1的活化 T細胞介導的抗體依賴性細胞毒性， PD-L1和 PD-1/ B7.1受體活化復合物之間的相互作用直接被阻斷，進而激活了腫瘤特異性免疫反應(yīng)， 并誘導了腫瘤細胞的殺傷[18]。國外進行了多項Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗表明，當 PD-L1在超過5%的腫瘤細胞或腫瘤浸潤免疫細胞中表達時， Atezolizumab聯(lián)合化療或單藥治療具有良好的客觀緩解率( ORR)、無進展生存期( PFS)和總生存期( OS)[19-21]。 國外進行了一項多中心 Ⅲ期臨床實驗( IMpower130)[22]，目的是評估聯(lián)合化療和單獨化療作為一線非鱗狀非小細胞肺癌的治療功效和安全性 atezolizumab組合。 結(jié)果示:與化療相比，對于使用阿特唑利珠單抗聯(lián)合化療作為第4期非鱗狀非小細胞肺癌且無 ALK或 EGFR突變的患者，聯(lián)合化療對總體和無進展生存率方面有顯著臨床意義的改善。這項研究支持atezolizumab聯(lián)合鉑類化療作為轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌的一線治療。

四、Avelumab

Avelumab是一種完全人源性抗 PD-L1 IgG1抗體，可抑制 PD-L1/ PD-1相互作用， 但使 PD-L2/ PD-1途徑保持完整。 與迄今為止在臨床試驗中評估的其他 PD-L1/ PD-1藥物相比， avelumab有使PD-L1與腫瘤細胞表面結(jié)合具有誘導天然藥物的潛力[23]。在一項研究抗 PD-L1抗體 avelumab在已接受鉑類療法的 NSCLC患者中的療效和安全性的3期實驗中，792名患者被隨機分配接受 avelumab組(n=396)或多西他賽組(n=396)， avelumab組的264位參與者和多西他賽組的265位參與者患有 PD-L1陽性腫瘤。 PD-L1陽性腫瘤患者的中位總生存期無顯著差異(11.4個月[95%CI9. 4～13.9]與10.3個月[8.5～13.0]； HR 0.90 [96%CI0.72～1.12]；P=0.16)，該實驗未達預期，avelumab作為二線治療相比多西他賽沒有顯著提高PD-L1陽性率患者總生存期[24]。

五、Durvalumab

Durvalumab也是一種人源化的抗 PD-L1蛋白單克隆抗體，可直接與 PD-L1蛋白結(jié)合，抑制其與 T細胞表面 PD-1和 CD80的結(jié)合，識別并清除腫瘤細胞[25]。2017年歐洲腫瘤內(nèi)科學會年會上公布的 Ⅲ期 PACIFIC試驗結(jié)果顯示，相比安慰劑治療， PD-L1抑制劑 Durvalmab(商品名 IMfinzi)的治療延長了無法手術(shù)的局部晚期( Ⅲ期)非小細胞肺癌( NSCLC)患者的中位無進展生存期，未晚期放療和化療的患者為11.2個月， Durvalumab可以作為Ⅲ期患者接受標準治療后鞏固治療手段[25-26]。一項研究表明(ATLANTIC)對于晚期且經(jīng)過大量預處理的NSCLC患者中，durvalumab的臨床活性和安全性與其他抗PD-1和抗PD-L1藥物一致。EGFR-/ALK-NSCLC(組2和組3)獲得緩解的比例高于EGFR+/ALK+NSCLC(組1)。 durvalumab在 EGFR+ NSCLC≥25%表達 PD-L1的腫瘤細胞的患者中的臨床活性令人鼓舞，因此對 durvalumab在 EGFR+/ ALK+ NSCLC患者中的進一步研究值得肯定[27]。目前仍有多項Durvalumab相關(guān)研究仍在進行，Durvalumab的療效及安全性仍需進一步評估，以期在未來的腫瘤治療中起到更大作用。

PD-1/PD-L1療效預測標志物

PD-1/PD-L1免疫檢查點抑制劑治療肺癌的療效差異較大，尋找精準的療效預測標志物是解決這一問題的關(guān)鍵。

展 望

PD-1/PD-L1免疫檢查點抑制劑已經(jīng)改變了NSCLC的診療方法，并寫入治療晚期NSCLC的診療指南中。對NSCLC的治療具有劃時代的意義，但是仍存在許多問題亟待解決。 患者對這些生物制劑的反應(yīng)具有很大的差異， PD-1/ PD-L1免疫檢查點抑制劑正在與疫苗、其他檢查點抑制劑、化療、放療和酪氨酸激酶抑制劑一起共同探索， 以尋找更有效的方式治療 NSCLC。 同時，現(xiàn)階段仍缺乏較為經(jīng)濟、精確的生物標志物用于評估療效，需要不斷進行新的試驗設(shè)計，尋找到合適的療效預測標志物。 PD-1/ PD-L1免疫檢查點抑制劑面臨著許多問題，這需要我們不斷深入研究， 攻堅克難，發(fā)現(xiàn)最大臨床獲益和最佳受益人群，早日實現(xiàn) NSCLC的準確個體化治療，延長患者生存期。