徐凌 程宇 任靜 呂莉萍

肺癌是世界上最常見的呼吸系統(tǒng)惡性腫瘤之一，在中國，肺癌的發(fā)病率及死亡率也位居各惡性腫瘤之首。肺癌按組織病理類型分，主要包括非小細(xì)胞癌和小細(xì)胞癌。肺鱗狀細(xì)胞癌是非小細(xì)胞肺癌的一種特殊類型[1]。 非小細(xì)胞肺癌約占肺癌的80%，其中約30%是鱗狀細(xì)胞癌。鱗狀細(xì)胞癌始于肺部空氣通道的組織中，被稱為表皮樣癌。大多數(shù)肺鱗狀細(xì)胞癌位于中央，通常位于將氣管連接到肺部的較大支氣管中。在發(fā)病的早期階段發(fā)引發(fā)一些如咯血等癥狀，鱗狀細(xì)胞癌通常由于流體(血液和淋巴)的流動(dòng)會(huì)擴(kuò)散(轉(zhuǎn)移)到身體的其他部位，如胸壁，頸部，食道和心臟周圍的保護(hù)囊[2]。肺鱗狀細(xì)胞癌的總體預(yù)后較差，很多患者采取了手術(shù)治療和其他療法，仍存在較高的轉(zhuǎn)移率和復(fù)發(fā)率，只有約16%的患者存活五年或更長(zhǎng)時(shí)間[3]。本研究采用回顧性分析安徽省胸科醫(yī)院2014年1月-2016年12月收治經(jīng)病理和細(xì)胞學(xué)確診的124例肺鱗癌患者的臨床特征和隨訪結(jié)果，探討影響肺鱗癌患者進(jìn)展和生存的預(yù)后相關(guān)因素，以期為判斷預(yù)后提供參考依據(jù)。

資料與方法

一、一般資料

回顧性分析安徽省胸科醫(yī)院2014年1月-2016年12月收治的肺鱗癌患者124例，納入標(biāo)準(zhǔn)：所有患者均符合美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(National Comprehensive Cancer Network, NCCN)指南關(guān)于肺鱗癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)，且根據(jù)其要求通過MRI、CT、ECT等檢查來明確分期。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并嚴(yán)重心、肝、腎等功能障礙者；②妊娠哺乳期女性。在所有患者中，男性115例，女性9例，超過60歲患者103例，小于60歲的患者為21例。確診方式：81例氣管鏡，6例手術(shù)，37例肺穿刺；病理分期：Ⅰ期5例，Ⅱ期14例，Ⅲ期56例，Ⅳ期46例；T分期：T1期4例，T2期34例，T3期22例，T4期46例；N分期：NO期28例，N1期6例，N2期50例，N3期22例；M分期：M0期69例，M1期37例；ECOG評(píng)分：小于2分104例，大于等于2分20例；已有19例患者做過手術(shù)，105例患者未做過手術(shù)。

二、實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)

細(xì)胞角蛋白19片段抗原(CYFRA21-1)和神經(jīng)元特異性烯酶化酶(NSE)檢測(cè)使用免疫放射法，癌胚抗原(CEA)、鱗狀上皮細(xì)胞癌抗原(SCCA)檢測(cè)使用化學(xué)發(fā)光法，乳酸脫氫酶(LDH)、總蛋白(TP)、血紅蛋白(Hgb)按照醫(yī)院相關(guān)的標(biāo)準(zhǔn)操作流程進(jìn)行檢測(cè)，檢測(cè)時(shí)，人員均為盲檢，各指標(biāo)的檢測(cè)臨界值為：CEA為5 ng/mL、CYFRA21-1為2.5 ng/mL、SCCA為3.3 ng/mL、NSE為6 ng/mL、LDH為248 U/L、TP為66～88 g/L、Hgb為115 g/L。除了TP和Hgb，其余指標(biāo)檢測(cè)值大于臨界值為陽性，反之則為陰性。

三、隨訪

采用電子病歷系統(tǒng)、門診、電話、戶籍系統(tǒng)等進(jìn)行隨訪，詳細(xì)記錄隨訪信息，隨訪截止日期為2018年10月1日，在截止日期當(dāng)天，124例患者中仍有24例生存者。無進(jìn)展生存期(progression-free survival, PFS)及總生存期(overall survival, OS)時(shí)本研究的共同終點(diǎn)。PFS指患者首次確診鱗癌時(shí)間至進(jìn)展或者死亡的時(shí)間間隔，OS指患者首次確診鱗癌時(shí)間至死亡或者未次隨訪日期。存活時(shí)間以“月”表示。所有患者平均隨訪時(shí)間為(19.53 ± 13.01)個(gè)月。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用 SPSS 24.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)數(shù)資料以率表示，采用Kaplan-Meier計(jì)算中位生存時(shí)間并繪制生存曲線，單因素分析采用Log-rank檢驗(yàn)，采用Cox 比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型進(jìn)行患者預(yù)后的多因素分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、單因素分析各變量對(duì)鱗癌患者PFS的影響

本研究采用Log-rank檢驗(yàn)方法進(jìn)行單因素分析患者年齡、性別、吸煙、確診方式、臨床分期、T分期、N分期、M分期、ECOG評(píng)分、手術(shù)、CEA、CYFRA21-1、NSE、SCCA、LDH、TP、Hgb等因素對(duì)PFS的影響(見表1)。結(jié)果顯示性別、臨床分期、M分期、ECOG評(píng)分、手術(shù)、CYFRA21-1、SCCA對(duì)患者PFS的影響具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。男性的無進(jìn)展生存期明顯長(zhǎng)于女性患者(P=0.024，圖1A)。手術(shù)組患者無進(jìn)展生存期明顯高于未手術(shù)組(P=0.001，圖1B)。Ⅰ期和Ⅱ期的無進(jìn)展生存期明顯長(zhǎng)于Ⅲ期和Ⅳ期患者(P=0.001，圖1C)。M0期的生存期明顯長(zhǎng)于M1期的生存期(P=0.001)。ECOG評(píng)分為0～1的患者無進(jìn)展生存期明顯高于ECOG評(píng)分為2分及以上的患者(P=0.009)。CYFRA21-1陰性的患者無進(jìn)展生存期明顯優(yōu)于CYFRA21-1陽性患者(P=0.037)。SCCA陰性的患者無進(jìn)展生存期明顯優(yōu)于SCCA陽性患者(P=0.011，圖1D)。

二、單因素分析各變量對(duì)鱗癌患者OS的影響

本研究采用Log-rank檢驗(yàn)方法進(jìn)行單因素分析患者年齡、性別、吸煙、確診方式、臨床分期、T分期、N分期、M分期、ECOG評(píng)分、手術(shù)、CEA、CYFRA21-1、NSE、SCCA、LDH、TP、Hgb等因素對(duì)OS的影響(見表1)。研究結(jié)果表明確診方式、臨床分期、T分期、M分期、ECOG評(píng)分、手術(shù)、CYFRA21-1、SCCA、Hgb對(duì)患者OS的影響具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。Ⅰ期和Ⅱ期的總生存期明顯長(zhǎng)于Ⅲ期和Ⅳ期患者(P=0.004)。T1和T2分期的患者的總生存期明顯優(yōu)于T3和T4患者(P=0.013)。M0期的總生存期明顯長(zhǎng)于M1期的生存期(P=0.020)。手術(shù)組患者總生存期明顯高于未手術(shù)組(P=0.001，圖2A)。

表1 單因素分析各變量對(duì)患者PFS和OS的影響

續(xù)表1

變量n(%)PFS中位數(shù)(月)PFSχ2值P值OS中位數(shù)(月)OSχ2 值P值TP(g/L)2.1100.1462.0120.156 ≥6661(49.2)10.16717.470 <6662(50.0)7.26714.930 Hgb(g/L)3.6590.0469.8400.002 ≥11579(63.7)10.50018.830 <11545(36.3)5.93312.800

注：T：T分期；N：N分期；M：M分期CEA：癌胚抗原；CYFRA21-1：細(xì)胞角蛋白19片段抗原；SCCA：鱗狀上皮細(xì)胞癌抗原；NSE：神經(jīng)元特異性烯酶化酶；LDH：乳酸脫氫酶；TP：總蛋白；Hgb：血紅蛋白

ECOG評(píng)分為0～1的患者總生存期明顯高于ECOG評(píng)分為2分及以上的患者(P=0.001，圖2B)。CYFRA21-1陰性的患者總生存期明顯優(yōu)于陽性患者(P=0.043)。SCCA陰性的患者總生存期明顯優(yōu)于陽性患者(P=0.017，圖2C)。Hgb陰性的患者總生存期明顯優(yōu)于陽性患者(P=0.002，圖2D)。

三、多因素分析相關(guān)變量對(duì)鱗癌患者PFS的影響

本研究分別將單因素分析篩選出的對(duì)PFS有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量及有臨床意義的變量納入COX回歸模型中，采用逐步前進(jìn)法(Forward Stepwise) 回歸，進(jìn)行多因素分析，結(jié)果提示：性別、臨床分期、手術(shù)、SCCA是影響肺鱗癌患者PFS的獨(dú)立因素(P=0.012,P=0.048,P=0.042,P=0040)(見表2)。

四、多因素分析相關(guān)變量對(duì)鱗癌患者OS的影響

本研究分別將單因素分析篩選出的對(duì)OS有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量及有臨床意義的變量納入COX回歸模型中，采用逐步前進(jìn)法(Forward Stepwise) 回歸，進(jìn)行多因素分析，結(jié)果表明手術(shù)、ECOG評(píng)分、SCCA、Hgb是影響肺鱗癌患者OS的獨(dú)立因素(P=0.005,P=0.031,P=0.009,P=0041)，見表2。此外，SCCA是PFS(HR：1.637，95%CI：1.023～2.621；P=0.040)及OS(HR：1.943，95%CI：1.182～3.191)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(見表2)。

討 論

肺癌在世界上的發(fā)病率和死亡率都居各種癌癥首位。以往的研究將腺癌和鱗癌都?xì)w為NSCLC來研究，但今年來，肺鱗癌與腺癌之間不僅在遺傳及基因表型方面，在生物學(xué)行為等方面均有不同。早期診斷和評(píng)估預(yù)后的水平不足會(huì)使肺鱗癌患者5年生存率較差[1]。目前對(duì)于肺鱗癌患者來說，最有力的預(yù)后預(yù)測(cè)指標(biāo)因素目前尚存在較多爭(zhēng)議，因此，本研究目的是深入分析回顧性研究收集的數(shù)據(jù)，旨在為臨床治療干預(yù)提供指導(dǎo)。

圖1 肺鱗癌患者獨(dú)立預(yù)后因素的PFS生存曲線 A：性別；B：是否手術(shù)；C:臨床分期；D: SCCA指標(biāo)。

圖2 肺鱗癌患者獨(dú)立預(yù)后因素的OS生存曲線 A：是否手術(shù)；B：ECOG評(píng)分；C:SCCA指標(biāo)；D:Hgb指標(biāo)

表2 多因素分析相關(guān)變量對(duì)患者PFS和OS的影響

注：SCCA：鱗狀上皮細(xì)胞癌抗原；Hgb：血紅蛋白

本研究探討了肺鱗癌患者預(yù)后的危險(xiǎn)因素，主要采用Log-rank檢驗(yàn)進(jìn)行單因素分析，結(jié)果顯示性別、臨床分期、M分期、ECOG評(píng)分、手術(shù)、CYFRA21-1、SCCA對(duì)患者PFS的影響具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，此外，發(fā)現(xiàn)確診方式、臨床分期、T分期、M分期、ECOG評(píng)分、手術(shù)、CYFRA21-1、SCCA、Hgb對(duì)患者OS的影響具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。進(jìn)一步分別將單因素分析中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量及有臨床意義的變量納入COX回歸模型中進(jìn)行多因素分析，結(jié)果顯示性別、手術(shù)、臨床分期、SCCA是影響肺鱗癌患者PFS的獨(dú)立因素。手術(shù)、ECOG評(píng)分、SCCA、Hgb是影響肺鱗癌患者OS的獨(dú)立預(yù)后。更重要的是，SCCA及手術(shù)是肺鱗癌患者PFS及OS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

ECOG評(píng)分目前是肺癌公認(rèn)的預(yù)后因素，本研究無論是單因素還是多因素分析都顯示ECOG評(píng)分為患者OS的獨(dú)立預(yù)后因素[4]，說明了本研究的數(shù)據(jù)可靠性。女性肺鱗癌約占鱗癌的10%，性別也會(huì)影響患者的預(yù)后[5]。本研究結(jié)果表明，性別對(duì)患者PFS和OS產(chǎn)生影響，均為單一影響因素(P<0.05)，而僅是PFS的獨(dú)立因素(P=0.012)。吳熙等報(bào)道61例手術(shù)患者5年生存率為17.8%，72例患者5年生存率為14.9%[6]。另有報(bào)道顯示，肺葉切除會(huì)影響患者的存活率，隨著目前科技的發(fā)展，手術(shù)治療水平的提高，可以明顯降低肺損傷和肺病灶風(fēng)險(xiǎn)的傳播[7]。本研究結(jié)果顯示手術(shù)對(duì)肺鱗癌患者OS和PFS的影響都有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，且為獨(dú)立預(yù)后因素。

SCCA屬于絲氨酸蛋白酶抑制劑超家族中的一名，是最初與1977年從宮頸癌組織中分離獲得的一種糖蛋白，與宮頸癌的侵襲、轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)和預(yù)后有關(guān)。SCCA還存在于多種腫瘤中，如肺、咽、食管等部位，尤其是各部位的鱗狀細(xì)胞癌[8]。在肺癌中，相關(guān)研究報(bào)道，鱗癌血清中SCCA的濃度明顯高于腺癌和小細(xì)胞癌(P<0.05)，且表明了SCCA對(duì)肺鱗癌患者治療的檢測(cè)具有重要意義[9]。本研究單因素及多因素分析顯示，SCCA對(duì)肺鱗癌患者OS和PFS亦有顯著影響(P<0.05)，為獨(dú)立因素。

Hgb是一種血紅蛋白，相關(guān)研究報(bào)道表明，Hgb低于正常值水平，可導(dǎo)致非小細(xì)胞肺癌患者OS時(shí)間縮短[10-11]，但對(duì)其機(jī)制尚不明確[12]。Hsu等[13]研究報(bào)道，HGB水平<110 g /L 對(duì)晚期非小細(xì)胞肺癌患者OS有顯著影響(P<0.05)，是不良預(yù)后因素之一。孫啟晶等[14]研究發(fā)現(xiàn)，Hgb水平<115g/L是中晚期非小細(xì)胞肺癌的獨(dú)立預(yù)后因素之一。本研究單因素及多因素分析顯示，Hgb對(duì)肺鱗癌患者OS有顯著影響(P<0.05)，為獨(dú)立因素。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)SCCA及手術(shù)是PFS和OS獨(dú)立的預(yù)后因素(P<0.05)。此外，ECOG評(píng)分與OS相關(guān)，與PFS無關(guān)，性別、臨床分期與PFS相關(guān)，與OS無關(guān)。但是本研究存在一定的局限性。一方面，本研究是單中心回顧性研究，存在一定的混雜和偏倚因素影響結(jié)果。另一方面，本研究的樣本量有限，研究結(jié)果需要在大樣本中進(jìn)行驗(yàn)證。因此，本研究結(jié)論在推廣之前需要在多中心前瞻性、大樣本的臨床研究中進(jìn)一步證實(shí)。