李書銳 王日興 李詩陽

(海南醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院急診科，海南 海口 570311)

急性有機(jī)磷農(nóng)藥中毒(AOPP)是臨床常見的中毒損傷疾病，發(fā)作迅速且病情兇險，其致殘率和病死率極高。既往重癥中毒流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示〔1〕，中老年群體相較于中青年人群多伴有家庭不和、配偶早逝、健康狀況不佳等自有特殊壓力因素，以至于該類群體自我傷害的意愿增加，再加之中老年患者存在冠心病、高血壓等合并疾病，其長時間接受治療而依從性差，致有意或無意過量接觸毒物的風(fēng)險增加，一旦農(nóng)藥攝入量較大，可直接危及患者生命。隨膽堿酯酶(ChE)復(fù)能劑等藥物的應(yīng)用及血液灌流技術(shù)的發(fā)展，AOPP近期臨床療效得到大幅提高，但大量臨床案例顯示〔2，3〕，經(jīng)血液灌流治療后仍有部分患者預(yù)后不佳，這一現(xiàn)象在中老年群體中尤為顯著。近年來研究發(fā)現(xiàn)還原型的谷胱甘肽具有多種生物學(xué)效應(yīng)，通過外源性補(bǔ)充還原型谷胱甘肽可補(bǔ)充其內(nèi)源性的不足，能夠清除細(xì)胞自發(fā)或酶促反應(yīng)產(chǎn)生的活性中間產(chǎn)物，起解毒作用〔4〕。目前國內(nèi)尚無還原型谷胱甘肽聯(lián)合血液灌流治療老年AOPP的研究報道，故本研究以AOPP患者為研究對象，對該治療方案對中老年AOPP患者肝功能、腸胃功能及神經(jīng)功能的改善作用進(jìn)行探討。

1 資料與方法

1.1一般資料 取2016年7月至2018年12月海南醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院急診并住院治療的AOPP患者76例，納入標(biāo)準(zhǔn)：①有明確有機(jī)磷農(nóng)藥口服史，且有典型的毒蕈堿樣和膽堿樣中毒表現(xiàn)；②均為口服單一種類農(nóng)藥，且服毒至就醫(yī)時間均<12 h；③年齡在56～78歲；④本研究所有治療及檢測獲得患者家屬的知情同意，且符合醫(yī)學(xué)倫理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)且經(jīng)批準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①臨床資料不全，如中毒種類不明、臨床數(shù)據(jù)缺失過多等；②因接觸及其他非口服中毒者；③對本研究藥物過敏者；④合并惡性腫瘤或血液系統(tǒng)疾病者；⑤肝腎功能不全者。按照治療方案的差異將其分為治療組與對照組，各38例。治療組中男21例，女17例；年齡57～76歲，平均年齡為(65.34±6.47)歲；中毒至就診時間1～11 h，平均為(5.82±1.20)h；農(nóng)藥類型：甲伴磷中毒9例，樂果中毒13例，敵敵畏中毒10例，對硫磷中毒6例；中毒程度：輕度19例，中度13例，重度6例。對照組中男19例，女19例；年齡58～77歲，平均年齡為(65.49±6.53)歲；中毒至就診時間1～12 h，平均為(5.94±1.26)h；農(nóng)藥類型：甲伴磷中毒10例，樂果中毒11例，敵敵畏中毒11例，對硫磷中毒6例；中毒程度：輕度17例，中度14例，重度7例。兩組一般資料比較無顯著差異(P>0.05)，可繼續(xù)進(jìn)行研究。

1.2方法 入組后，兩組均接受常規(guī)治療，具體措施如下：①催吐：保持病人神志清醒，且有知覺，同時手指按壓舌根，并碰觸扁桃體，或擠壓胃部以下位置進(jìn)行催吐；②洗胃：使用大量清水通過洗胃機(jī)清洗，直至洗胃液清亮或無異味，同時患者實(shí)施正確的氧療來通暢呼吸道；③導(dǎo)泄和吸附：為減少有毒物質(zhì)在腸道處的吸收，應(yīng)用導(dǎo)瀉劑導(dǎo)瀉，自胃管注入活性炭進(jìn)行吸附；④藥物治療：先靜脈注射阿托品(安徽國森藥業(yè)有限公司；國藥準(zhǔn)字：H34020898；規(guī)格：2 ml/支)，穩(wěn)定病情，接著肌肉注射長托寧(成都力思特制藥股份有限公司；國藥準(zhǔn)字：H20051948；規(guī)格：1 ml/支)和靜脈注射氯解磷(北京華素制藥股份有限公司；國藥準(zhǔn)字：H11022018；規(guī)格：2 ml/支)解毒。在此過程中應(yīng)注意利尿、補(bǔ)液、預(yù)防感染和并發(fā)癥出現(xiàn)，并及時進(jìn)行對癥處理。對照組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上施加血液灌流治療，儀器為淄博康貝醫(yī)療器械有限公司所生產(chǎn)的YTS-60型一次性使用血液灌流器，與血液濾過機(jī)(百特公司生產(chǎn)的HF1200型過濾器)串聯(lián)。相關(guān)參數(shù)：灌流速度：140～200 ml/min，灌流時間：2～3 h，抗凝劑選用肝素(北京賽升藥業(yè)股份有限公司；國藥準(zhǔn)字：H11020362；規(guī)格：2 ml/支)，首次用量0.8～1.2 mg/kg，每半小時追加5～10 mg，1次/d，連續(xù)治療5 d。

治療組在對照組基礎(chǔ)上聯(lián)用還原型谷胱甘肽(上海復(fù)旦復(fù)華藥業(yè)有限公司；國藥準(zhǔn)字：H20052398；規(guī)格：1.2 g/支)治療，用法：1.8 g+5% 葡萄糖溶液500 ml，靜滴，1次/d，連續(xù)治療5 d。

1.3觀察指標(biāo) ①療效標(biāo)準(zhǔn)〔5〕：以治療后中毒癥狀明顯好轉(zhuǎn)，ChE活性>60 %者為顯效；以癥狀及體征有所改善，ChE活性在30%～60%者為有效；以癥狀未改善或加重，ChE活性<30%者為無效?？傆行?顯效率+有效率。②肝功能指標(biāo)：于治療前后抽取清晨空腹外周靜脈血2 ml，并經(jīng)抗凝處理后低速離心(速度：3 500 r/mim；半徑：8 cm)，留取血清用全自動血細(xì)胞分析儀(美國貝克曼庫爾特)檢測血清中谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)、總膽紅素(TBIL)水平。③胃腸功能指標(biāo)：同上述方法制備血清，于治療前后采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測二胺氧化酶(DAO)及瓜氨酸(Cit)水平；清晨排尿后口服50 ml的乳果糖(L)/甘露醇(M)溶液，收集6 h內(nèi)的所有尿液并選擇美國Waters公司生產(chǎn)的810系列高效液相色譜儀檢測L與M含量并計算L/M值。④神經(jīng)功能指標(biāo)：于治療前后采用MEB-9200K肌電誘發(fā)電位儀(日本光電)測定患者腓總神經(jīng)的感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度(SCV)、運(yùn)動神經(jīng)傳導(dǎo)速度(MCV)、F波潛伏期。⑤整體病情：分別于治療前及治療后1、5 d，采用速率法測定患者血漿ChE含量；采用急性生理與慢性健康狀況(APACHE)-Ⅱ評分對患者病情進(jìn)行評估，評分越高病情越嚴(yán)重。

1.4統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS22.0軟件進(jìn)行t及χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1兩組臨床療效比較 治療組總有效率顯著高于對照組。見表1。

2.2兩組肝功能比較 治療前兩組ALT、AST、TBIL比較組間均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后兩組ALT、AST、TBIL呈現(xiàn)顯著下降趨勢，且治療組較對照組顯著更低(P<0.01)。見表2。

表1 兩組臨床療效比較〔n(%)，n=38〕

表2 兩組肝功能比較

與治療前比較：1)P<0.05；表3、4同

2.3兩組胃腸功能比較 治療前兩組L/M、DAO、Cit比較組間無顯著差異(P>0.05)；治療后兩組L/M、DAO呈現(xiàn)顯著下降趨勢，且治療組較對照組顯著更低(P<0.01)；兩組Cit呈現(xiàn)顯著上升趨勢，且治療組較對照組顯著更高(P<0.01)。見表3。

表3 兩組胃腸功能比較

2.4兩組神經(jīng)功能比較 兩組治療前的SCV、MCV、F波潛伏期比較，組間無顯著差異(P>0.05)；治療后兩組F波潛伏期呈顯著下降趨勢，且治療組較對照組顯著更低(P<0.01)；兩組SCV、MCV呈顯著上升趨勢，且治療組較對照組顯著更高(P<0.01)。見表4。

表4 兩組神經(jīng)功能比較

2.5兩組ChE活性及APACHE-Ⅱ評分比較 兩組治療前的ChE活性、APACHE-Ⅱ評分比較均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后1、5 d，兩組APACHE-Ⅱ評分呈顯著下降趨勢，且治療組較對照組顯著更低(P<0.01)；兩組ChE活性呈顯著上升趨勢，且治療組較對照組顯著更高(P<0.01)。見表5。

表5 兩組ChE活性及APACHE-Ⅱ評分比較

與治療前比較：1)P<0.05；與治療后1 d比較：2)P<0.05

3 討 論

有機(jī)磷農(nóng)藥系高脂溶性的大分子物質(zhì)，可經(jīng)多種途徑吸收致人體中毒，而其對人體的毒性作用主要是通過與乙酰膽堿酯酶的酶解部位結(jié)合形成磷酰化膽堿酯酶來抑制ChE活性，導(dǎo)致其喪失分解乙酰膽堿(Ach)能力，造成神經(jīng)末梢的Ach過度蓄積，從而引起膽堿能神經(jīng)功能亢進(jìn)，最終誘發(fā)一系列煙堿、毒蕈堿及中樞神經(jīng)系統(tǒng)等癥狀，如未及時救治，短時間內(nèi)即可危及生命〔6〕。而隨著年齡增長，老年患者可出現(xiàn)生理性退化現(xiàn)象，且多伴有肝腎功能減退甚至合并糖尿病等腎臟疾病，致使其毒代、毒效動力學(xué)隨之改變，引起毒物在體內(nèi)代謝周期延長，器官功能損傷重，故對于老年AOPP患者應(yīng)予以重視和早期干預(yù)，以期改善預(yù)后。

相關(guān)研究文獻(xiàn)指出〔7〕，血液灌流技術(shù)的應(yīng)用可顯著提高AOPP患者的治療效果，其作用原理是將患者血液引入裝有固態(tài)吸附劑的灌流器中，再通過高效吸附樹脂、活性炭的吸附能力，進(jìn)而有效凈化血液中透析不能清除的外源性或內(nèi)源性毒素、藥物或代謝廢物。但是單純血液灌流難以使已磷?；艿腃hE復(fù)能，且對于各器官功能呈進(jìn)行性衰退的老年患者而言，更是難以徹底改善因毒素蓄積而致的內(nèi)環(huán)境紊亂，遠(yuǎn)期療效不甚理想。還原型谷胱甘肽由半胱氨酸、甘氨酸、谷氨酸組成，多參與體內(nèi)氧化還原過程，能與過氧化物及自由基結(jié)合，抵抗AOPP的引起的組織損傷〔8〕。本研究結(jié)果顯示，還原型谷胱甘肽聯(lián)合血液灌流相較于單一使用血液灌流在提高近期臨床療效、改善ChE活性及降低APACHE-Ⅱ評分等方面更具優(yōu)勢，這是該治療方案阻止患者病情進(jìn)展的直觀證據(jù)。

AOPP的患者一般以口服為主，腸道為受創(chuàng)的首要部位，腸黏膜屏障往往遭到破壞〔9〕。Cit、DAO、L/M均為腸道功能指標(biāo)，其中L/M主要反映腸道通透性；DAO為腸上皮細(xì)胞內(nèi)酶，可反映腸黏膜上皮細(xì)胞受損與修復(fù)情況；Cit為α-氨基酸，可增強(qiáng)免疫系統(tǒng)功能。本研究發(fā)現(xiàn)，還原型谷胱甘肽聯(lián)合血液灌流對老年AOPP患者胃腸功能的改善作用最佳。究其原因可能為還原型谷胱甘肽是谷胱甘肽有效的活性成分，可作為營養(yǎng)物質(zhì)補(bǔ)充腸黏膜能源并進(jìn)行自身修復(fù)，清除受損細(xì)胞，為患者胃腸功能的早日恢復(fù)創(chuàng)造條件。相關(guān)研究表明〔10〕，有機(jī)磷在體內(nèi)的代謝過程由肝臟完成，產(chǎn)生大量自由基，加之肝、腸循環(huán)的存在，故而肝損害更為明顯。本研究發(fā)現(xiàn)，還原型谷胱甘肽輔助治療可有效促進(jìn)肝功能的恢復(fù)，還原型谷胱甘肽可通過巰基結(jié)合機(jī)體內(nèi)的氧自由基的并使其失去活性，起到抑制脂質(zhì)過氧化反應(yīng)、清除細(xì)胞內(nèi)的有害過氧化物代謝產(chǎn)物等作用，從而在一定程度上促進(jìn)毒物 代謝或排泄，減輕肝臟損傷。

楊琴等〔11〕研究結(jié)果指出，AOPP除多出現(xiàn)呼吸抑制、胃腸道功能損傷外，還可引起遲發(fā)性周圍神經(jīng)損害，對患者神經(jīng)功能造成較大影響，而現(xiàn)目前其發(fā)生機(jī)制尚不完全明確，有關(guān)AOPP引發(fā)神經(jīng)損害的機(jī)制學(xué)說較多。如ChE抑制學(xué)說認(rèn)為ChE磷?；鬅o法水解Ach而發(fā)生聚集，促使神經(jīng)根興奮性提高，誘發(fā)神經(jīng)細(xì)胞形成障礙；神經(jīng)靶酯酶老化學(xué)說認(rèn)為神經(jīng)靶酯酶被磷?；斐擅富钚砸种?，對周圍神經(jīng)有直接毒性作用。神經(jīng)傳導(dǎo)速度是用于評定周圍神經(jīng)傳導(dǎo)功能的一項(xiàng)診斷技術(shù)〔9〕，可發(fā)現(xiàn)周圍神經(jīng)疾病的亞臨床病灶，甚至區(qū)分是髓鞘脫失還是軸索損害，其中MCV異常反映髓鞘損害，SCV反映軸索損害。F波可測定神經(jīng)近心端傳導(dǎo)速度，也被用于診斷周圍神經(jīng)疾病，甚至鑒別前角細(xì)胞、神經(jīng)根、周圍神經(jīng)和肌源性損害等。本研究結(jié)果表明，還原型谷胱甘肽聯(lián)合血液灌流可有效提高SCV、MCV水平，降低F波潛伏期，這就說明還原型谷胱甘肽輔助治療有助于改善有機(jī)磷中毒患者的神經(jīng)功能，但其改善神經(jīng)功能的詳細(xì)機(jī)制尚不明確，推測其可能在清除氧化產(chǎn)物的堆積，保護(hù)細(xì)胞膜含巰基的蛋白質(zhì)和酶的功能以抑制蛋白磷酸化等方面有極作用，但有待進(jìn)一步探討。

此外，本研究未對不良反應(yīng)這一藥物劑量學(xué)研究的重要內(nèi)容進(jìn)行觀察，主要是因部分患者精神狀態(tài)不佳或處于昏迷，無法主訴，且AOPP患者病情重，癥狀多，對不良反應(yīng)的觀察造成了不利影響，故未能對不良反應(yīng)進(jìn)行詳細(xì)記錄，為不足之處，有待進(jìn)一步完善。