莫菁蓮 王政 張瑞城

(1海南省人民醫(yī)院藥學(xué)部,海南 ?？?570311；2海南醫(yī)學(xué)院生物技術(shù)與生物化學(xué)實(shí)驗(yàn)室；3海南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院腎內(nèi)科)

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)多發(fā)于中老年人，患者會(huì)出現(xiàn)受累關(guān)節(jié)疼痛、腫脹、晨僵、關(guān)節(jié)畸形等癥狀，RA已成為中老年人喪失勞動(dòng)力和殘疾的重要原因〔1〕，因此探究其有效的治療方法具有重要的臨床意義。依那西普是臨床常用于治療RA的生物制劑，屬于腫瘤壞死因子(TNF)-α拮抗劑，可快速緩解臨床癥狀〔2,3〕。雷公藤多苷是從雷公藤根中提取出來(lái)的脂溶性混合物，具有抗炎、調(diào)節(jié)免疫功能的功效，可有效緩解RA患者受累關(guān)節(jié)腫痛〔4〕。目前關(guān)于雷公藤多苷聯(lián)合依那西普治療RA的研究較少，雖有研究顯示〔5〕，雷公藤多苷聯(lián)合依那西普可有效治療老年RA患者，但并未對(duì)其可能機(jī)制進(jìn)行探討。本研究探討雷公藤多苷聯(lián)合依那西普治療老年RA的療效及其對(duì)血清炎性因子和骨代謝因子的影響。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2017年6月至2018年8月于海南省人民醫(yī)院、海南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院接受治療的老年RA患者120例，納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)風(fēng)濕病學(xué)分會(huì)制定的《類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎診斷及治療指南》中關(guān)于RA的診斷標(biāo)準(zhǔn)〔6〕；②均處于活動(dòng)期；③患者及其家屬對(duì)本研究知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并有惡性腫瘤、嚴(yán)重器質(zhì)性疾病及其他自身免疫性疾病者；②近期服用影響骨代謝藥物者；③治療依從性較低，未能按醫(yī)囑服藥者；④對(duì)研究藥物過(guò)敏者；⑤治療前存在嚴(yán)重感染者。將120例RA患者隨機(jī)分為研究組和對(duì)照組，每組各60例。對(duì)照組男18例，女42例，年齡61～74〔平均(68.15±3.26)〕歲，病程1～9〔平均(5.36±2.14)〕年，RA疾病活動(dòng)性評(píng)分系統(tǒng)(DAS28)評(píng)分3.2～6.1〔平均(4.94±1.34)〕分。研究組男15例，女45例，年齡61～73〔平均(68.51±3.64)〕歲，病程1～9〔平均(5.45±2.08)〕年，DAS28評(píng)分3.2～6.4〔平均(4.87±1.28)〕分。兩組一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。本研究通過(guò)醫(yī)院倫理委員的批準(zhǔn)。

1.2治療方法 對(duì)照組給予依那西普聯(lián)合甲氨蝶呤進(jìn)行治療，依那西普(Pfizer Limited，注冊(cè)證號(hào)：S20181009)皮下注射，25 mg/次，2次/w，治療3個(gè)月后降低使用頻率，改為1次/w，劑量不變，甲氨蝶呤(通化茂祥制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H22022674)口服，10 mg/次，1次/w，共治療6個(gè)月。研究組給予雷公藤多苷聯(lián)合依那西普進(jìn)行治療，雷公藤多苷(浙江普洛康裕天然藥物有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字Z33020778)口服，10 mg/次，3次/d，依那西普的用法用量同對(duì)照組，共治療6個(gè)月。

1.3觀察指標(biāo)

1.3.1療效評(píng)定 在治療6個(gè)月后進(jìn)行療效評(píng)定〔7〕，顯效：治療后患者的臨床癥狀基本消失，關(guān)節(jié)功能明顯改善，且經(jīng)實(shí)驗(yàn)室檢查血清各指標(biāo)基本正常；有效：治療后患者的臨床癥狀及關(guān)節(jié)功能均有所改善，生活可自理，實(shí)驗(yàn)室檢查血清各指標(biāo)有所好轉(zhuǎn)；無(wú)效：治療后患者的臨床癥狀、關(guān)節(jié)功能及血清各指標(biāo)均無(wú)明顯改善?？傆行?顯效率+有效率。

1.3.2血清炎性因子和骨代謝因子 采集所有患者清晨空腹肘靜脈血5 ml，3 000 r/min離心10 min，留取上清液，置于-20℃的冰箱保存待測(cè)。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測(cè)血清中白細(xì)胞介素(IL)-1β、IL-6及TNF-α、總Ⅰ型膠原氨基端延長(zhǎng)肽(TPⅠNP)、β-膠原降解產(chǎn)物(CTX)、骨鈣素(BGP)水平，相關(guān)試劑盒購(gòu)于上海晶都生物技術(shù)有限公司，檢測(cè)儀器為美國(guó)Multiskan FC酶標(biāo)儀，根據(jù)試劑盒說(shuō)明進(jìn)行具體的操作。

1.3.3不良反應(yīng) 觀察兩組出現(xiàn)的不良反應(yīng)。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS20.0軟件進(jìn)行t及χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1兩組療效比較 研究組總有效率與對(duì)照組總有效率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.891,P=0.345)，見(jiàn)表1。

表1 兩組療效比較〔n(%),n=60〕

2.2兩組血清炎癥因子比較 兩組治療前血清IL-1β、IL-6、TNF-α水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，兩組治療后血清IL-1β、IL-6、TNF-α水平均較治療前明顯下降，且治療后研究組血清IL-1β、IL-6、TNF-α水平均明顯低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)，見(jiàn)表2。

表2 兩組血清炎癥因子比較

與對(duì)照治療后組比較:1)P<0.05；與同組治療前比較:2)P<0.05

2.3兩組骨代謝因子比較 兩組治療前TPⅠNP、β-CTX、BGP水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，兩組治療后TPⅠNP、BGP水平均較治療前明顯上升，β-CTX水平較治療前明顯下降，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)，兩組治療后TPⅠNP、β-CTX、BGP水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表3。

表3 兩組骨代謝因子比較

與同組治療前比較：1)P<0.05

2.4兩組不良反應(yīng)比較 研究組不良反應(yīng)總發(fā)生率與對(duì)照組不良反應(yīng)總發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.563,P=0.453)，見(jiàn)表4。兩組不良反應(yīng)均較為輕微，無(wú)中途退出研究者。

表4 兩組不良反應(yīng)比較〔n(%),n=60〕

3 討 論

RA是一種自身免疫性疾病，可侵蝕大小關(guān)節(jié)的結(jié)締組織，同時(shí)也可累及各大臟器，嚴(yán)重影響患者身心健康。RA具體發(fā)病機(jī)制尚無(wú)統(tǒng)一定論，但已經(jīng)確定炎癥反應(yīng)起到了極其重要的作用，RA患者受累關(guān)節(jié)周?chē)嬖诿黠@的炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，炎性細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子可加重滑膜的炎癥反應(yīng)，促進(jìn)血管翳的形成，繼而影響正常骨代謝，加速軟骨和骨破壞，引起關(guān)節(jié)功能障礙〔8，9〕，由此可見(jiàn)炎癥反應(yīng)與RA的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，而骨代謝異常是導(dǎo)致RA患者關(guān)節(jié)功能障礙的重要原因。目前RA仍然屬于難治性疾病之一，部分患者即使通過(guò)治療臨床癥狀得到有效控制，但病情仍有可能反復(fù)，因此探究RA的有效治療方式一直是臨床研究的熱點(diǎn)。

本研究結(jié)果說(shuō)明雷公藤多苷聯(lián)合依那西普治療老年RA的療效與依那西普聯(lián)合甲氨蝶呤治療老年RA的療效相當(dāng)。甲氨蝶呤是被臨床廣泛應(yīng)用的改善病情抗風(fēng)濕藥物(DMARDs)，雖然具有較好臨床療效，但發(fā)揮作用慢，需要較長(zhǎng)治療時(shí)間，且止痛、抗炎作用不明顯，而生物制劑可快速緩解癥狀，因此臨床經(jīng)常采用生物制劑聯(lián)合甲氨蝶呤共同治療RA〔10〕。當(dāng)患者不能耐受甲氨蝶呤，或使用甲氨蝶呤出現(xiàn)不良反應(yīng)時(shí)，就需采用另一種藥來(lái)代替，雷公藤是可有效治療RA的單味中藥，雷公藤多苷是雷公藤的提取物，去除了部分毒性成分，其可通過(guò)抗炎、抑制血管新生等機(jī)制治療RA〔11〕。IL-1β是常見(jiàn)的炎癥因子，參與了關(guān)節(jié)軟骨的破壞，其可對(duì)軟骨細(xì)胞中蛋白多糖合成起到抑制作用，并可促進(jìn)蛋白多糖的降解和基質(zhì)金屬蛋白酶的合成，進(jìn)而加速關(guān)節(jié)軟骨的破壞〔12〕；IL-6是一種前炎癥因子，通過(guò)與其受體結(jié)合發(fā)揮生物學(xué)功能，IL-6可促進(jìn)炎癥反應(yīng)和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的合成，加速血管翳的形成〔13〕；TNF-α是常見(jiàn)的炎癥因子，其可促使黏附分子表達(dá)，促進(jìn)IL-6等炎癥因子的釋放，級(jí)聯(lián)放大炎癥反應(yīng)，同時(shí)可通過(guò)調(diào)節(jié)Wnt信號(hào)通路抑制新骨形成并參與破骨細(xì)胞的生成〔14〕。本研究結(jié)果提示雷公藤多苷聯(lián)合依那西普可有效降低老年RA患者體內(nèi)炎癥反應(yīng)。雷公藤多苷的抗炎作用已被大量研究證明，如欽丹萍等〔15〕研究顯示，雷公藤多苷可通過(guò)下調(diào)Toll樣受體(TLR)4、核因子(NF)-κB p65受體的表達(dá)來(lái)抑制IL-1β、TNF-α生成，而焦愛(ài)軍等〔16〕通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明，雷公藤多苷可降低關(guān)節(jié)炎大鼠外周血中的IL-6、TNF-α水平。依那西普屬于TNF-α拮抗劑，其可有效抑制TNF-α的表達(dá)，進(jìn)而有效降低RA患者體內(nèi)的炎癥反應(yīng)。RA患者存在明顯的骨代謝異常，TPⅠNP可反映Ⅰ型膠原的合成速率及骨轉(zhuǎn)換情況，是新骨形成的敏感性指標(biāo)〔17〕；β-CTX是Ⅰ型膠原降解產(chǎn)物，其水平越高代表骨吸收程度的增加、骨質(zhì)流失的增加〔18〕；BGP主要由成骨細(xì)胞合成，其水平可反映成骨細(xì)胞的活性，從而反映骨代謝情況〔19〕。本研究結(jié)果說(shuō)明兩種治療方案均能在一定程度上改善老年RA患者的骨代謝，且兩種治療方案的改善程度相當(dāng)。雷公藤多苷可抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的生成，進(jìn)而延緩血管新生，可有效降低血管翳引起的骨破壞〔20〕，張麗華等〔21〕研究顯示，依那西普可有效改善RA患者的骨代謝，另一方面，雷公藤多苷及依那西普的抗炎作用也可在一定程度上改善IL-1β、IL-6、TNF-α等炎癥因子引起的骨代謝異常。本研究結(jié)果表明2種治療方案均有較好的安全性。