劉武 崔瀟鐿 滕健竣 李金峰 張新菊

(1新疆生產(chǎn)建設(shè)兵團(tuán)醫(yī)院內(nèi)分泌科，新疆 烏魯木齊 830000；2烏魯木齊市第一人民醫(yī)院CT室)

糖尿病是臨床上常見的慢性代謝性疾病，其發(fā)生率隨著社會老齡化趨勢加劇而表現(xiàn)出上升趨勢，其中大多數(shù)為2型糖尿病患者。隨著疾病進(jìn)展，可出現(xiàn)糖尿病性骨質(zhì)疏松，表現(xiàn)為骨量減少、骨強(qiáng)度降低、骨微結(jié)構(gòu)破壞、脆性增加，甚至發(fā)生骨折，嚴(yán)重威脅患者健康及生活質(zhì)量〔1〕。研究顯示〔2〕，腸道菌群失衡與糖尿病性骨質(zhì)疏松的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。而且，與健康人群相比，糖尿病性骨質(zhì)疏松患者胰島素樣生長因子(IGF)-1水平降低，瘦素水平升高，促進(jìn)了病情的加重〔3，4〕。因此，調(diào)節(jié)腸道菌群、改善IGF-1、瘦素水平對糖尿病性骨質(zhì)疏松的治療具有重要意義。鮭魚降鈣素是調(diào)節(jié)鈣代謝、抑制甲狀旁腺素的一種激素，能夠明顯降低高轉(zhuǎn)換性骨病骨量的丟失，在骨質(zhì)疏松患者中常用〔5〕。二甲雙胍調(diào)節(jié)腸道菌群、改善IGF-1、瘦素水平的作用已在相關(guān)研究中得到證實〔6～8〕。但關(guān)于二甲雙胍聯(lián)合鮭魚降鈣素治療糖尿病性骨質(zhì)疏松的研究較少。本研究旨在探討二甲雙胍聯(lián)合鮭魚降鈣素治療老年糖尿病性骨質(zhì)疏松的臨床療效及對患者腸道菌群、IGF-1和瘦素水平影響。

1 資料與方法

1.1觀察對象 回顧性分析2016年1月至2017年9月于新疆生產(chǎn)建設(shè)兵團(tuán)醫(yī)院內(nèi)分泌科接受治療的90例糖尿病性骨質(zhì)疏松患者的臨床資料，按照治療方案分為對照組和觀察組，每組45例。所有患者符合2型糖尿病〔9〕和骨質(zhì)疏松的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)〔10〕，均存在腰背、關(guān)節(jié)疼痛臨床癥狀，且骨密度(BMD)T值≤-2.5SD，并排除近3個月應(yīng)用過對骨代謝存在影響的藥物、合并其他骨關(guān)節(jié)疾病、結(jié)締組織疾病、嚴(yán)重肝腎功能不全、依從性差等患者。對照組男25例，女20例，年齡60～78歲，平均(65.8±10.2)歲；骨質(zhì)疏松病程6～17個月，平均(8.7±3.1)個月。觀察組男23例，女22例，年齡60～76歲，平均(66.3±11.5)歲；骨質(zhì)疏松病程6～18個月，平均(9.0±3.1)個月。兩組基線資料差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

1.2治療方法 常規(guī)治療基礎(chǔ)上，對照組給予鮭魚降鈣素治療，鮭魚降鈣素100 U(青島國大生物制藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20040841)，肌肉注射，1次/d。觀察組在對照組基礎(chǔ)上給予二甲雙胍(中美上海施貴寶制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20023370)治療，二甲雙胍 0.25～0.50 g，口服，3次/d；鮭魚降鈣素給藥方案同對照組。兩組連續(xù)治療6個月后進(jìn)行療效評價和相關(guān)指標(biāo)觀察。

1.3療效評價及觀察指標(biāo) 6個月后，根據(jù)患者BMD及疼痛臨床癥狀改善情況進(jìn)行骨質(zhì)疏松臨床療效評價，分為顯效、有效和無效。治療后患者BMD較治療前增加，疼痛臨床癥狀基本消失為顯效；治療后BMD較治療前無下降，且疼痛癥狀顯著緩解為有效；治療后BMD及疼痛臨床癥狀較治療前無改善為無效。其中顯效和有效病例均為治療有效。分別于治療前和治療后6個月，采用雙能X線骨密度測量儀器檢測患者BMD情況，主要包括腰椎、股骨頸和Wards三角區(qū)的BMD，并進(jìn)行組間比較。于治療前和治療后6個月，收集患者新鮮糞便標(biāo)本0.5 g，按照10倍稀釋法將標(biāo)本稀釋至10-8，取10 μl稀釋液進(jìn)行接種，采用相應(yīng)的培養(yǎng)基進(jìn)行培養(yǎng)，在37℃下培養(yǎng)48 h后計數(shù)菌落數(shù)，然后經(jīng)過革蘭染色、生化鑒定，計算菌群數(shù)量(CFU/g)，并進(jìn)行組間比較。分別于治療前和治療后6個月，抽取患者靜脈血，分離血清，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗檢測比較兩組IGF-1和瘦素水平。

1.4統(tǒng)計分析 采用SPSS19.0軟件進(jìn)行t檢驗、χ2檢驗。

2 結(jié) 果

2.1兩組臨床療效比較 治療6個月后，觀察組治療總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=4.40,P=0.04)。見表1。

2.2兩組治療前后BMD比較 治療后，觀察組腰椎、股骨頸及Wards三角區(qū)BMD水平高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(均P<0.05)。見表2。

2.3兩組治療前后腸道菌群比較 治療后，與對照組相比，觀察組糞便中大腸桿菌含量降低，雙歧桿菌、乳酸桿菌含量增加，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(均P<0.05)。見表3。

表1 兩組患者臨床療效比較〔n(%),n=45〕

與對照組比較：1)P<0.05

表2 兩組治療前后BMD比較

與本組治療前比較：1)P<0.05；與對照組治療后比較：2)P<0.05；下表同

表3 兩組治療前后腸道菌群比較

2.4兩組治療前后血清IGF-1、瘦素水平比較 治療后，與對照組相比，觀察組血清IGF-1水平升高，瘦素水平降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(均P<0.05)。見表4。

表4 兩組治療前后血清IGF-1、瘦素水平比較

3 討 論

糖尿病性骨質(zhì)疏松是糖尿病患者常見的并發(fā)癥之一，好發(fā)于老年人群，其具體發(fā)病機(jī)制尚不明確，與內(nèi)分泌系統(tǒng)失衡、運動量減少、飲食營養(yǎng)失控等因素有關(guān)，其發(fā)生骨折的風(fēng)險顯著增加，嚴(yán)重威脅患者健康及生活質(zhì)量〔11〕。目前，尋找糖尿病性骨質(zhì)疏松的有效治療方案仍是臨床上值得探討的課題。

鮭魚降鈣素是骨質(zhì)疏松患者的常用藥物，能夠調(diào)節(jié)鈣代謝，抑制甲狀旁腺激素，具有降低高周轉(zhuǎn)性骨病的骨鈣丟失，且具有抑制破骨細(xì)胞活性、刺激成骨細(xì)胞形成的作用，在改善骨質(zhì)疏松患者臨床癥狀及增加BMD方面均具有一定療效〔12〕。但單一應(yīng)用鮭魚降鈣素治療骨質(zhì)疏松的臨床療效有限。研究顯示〔13〕，腸道菌群失衡與骨質(zhì)疏松的發(fā)生密切相關(guān)，骨質(zhì)疏松患者腸道大腸桿菌等有害菌含量增加，而雙歧桿菌、乳酸桿菌等益生菌含量降低，加重炎性反應(yīng)，加快骨質(zhì)吸收，促進(jìn)骨質(zhì)疏松的發(fā)生發(fā)展。IGF-1是肝臟、骨組織等多種組織分泌釋放的一種刺激骨骼生長發(fā)育的生長因子，在維持骨量和骨密度方面發(fā)揮關(guān)鍵作用〔14〕，其水平在糖尿病性骨質(zhì)疏松患者中顯著降低，且低水平IGF-1是骨折發(fā)生的危險因素〔15〕。瘦素是一種含有146個氨基酸的蛋白質(zhì)，該物質(zhì)在骨代謝領(lǐng)域中的作用逐漸受到重視。研究表明〔16〕，瘦素與骨代謝密切相關(guān)，瘦素水平與機(jī)體BMD呈負(fù)相關(guān)，且血清瘦素水平越高，骨質(zhì)疏松患者骨質(zhì)破壞情況越嚴(yán)重。因此，對于糖尿病性骨質(zhì)疏松患者，在改善臨床癥狀和增加BMD的同時，調(diào)節(jié)腸道菌群、改善血清IGF-1和瘦素水平對疾病治療具有積極意義。二甲雙胍是臨床上的常用藥物，該藥物降糖之外的作用不斷得到證實。Thong等〔17〕研究發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍具有調(diào)節(jié)腸道菌群作用，能夠增加腸道益生菌含量，減少有害菌含量，促進(jìn)腸道黏膜屏障功能恢復(fù)。而且，二甲雙胍升高血清IGF-1水平和降低瘦素水平的作用也在相關(guān)研究中得到證實〔18，19〕，均為二甲雙胍應(yīng)用于糖尿病性骨質(zhì)疏松患者中提供了理論依據(jù)。本研究結(jié)果表明聯(lián)合二甲雙胍治療在提高糖尿病性骨質(zhì)疏松患者臨床療效、BMD、調(diào)節(jié)腸道菌群和改善血清IGF-1、瘦素水平方面具有更明顯優(yōu)勢。

綜上，二甲雙胍聯(lián)合鮭魚降鈣素在糖尿病性骨質(zhì)疏松患者中應(yīng)用效果良好，近期療效高，能夠增加BMD，調(diào)節(jié)腸道菌群，且能夠改善血清IGF-1和瘦素水平。