吳亞芬，錢瑩瑩，錢華，苑春雨，張婷，李巍

（蘇州大學附屬兒童醫(yī)院，江蘇蘇州215025）

朗格漢斯細胞組織細胞增生癥（Langerhans cell histiocytosis，LCH）系指單核/巨噬細胞和樹枝狀細胞異常增生，并在不同組織中聚積的一組譜系疾病。LCH的臨床分類方法多樣，經典傳統(tǒng)上分4型：勒-雪?。↙etterer-Siwe disease，LSD），韓-雪-珂?。℉and-Schcüller-Chrislian disease，HSC），嗜酸性肉芽腫（Eosinophilic granuloma，EG）和先天性自愈性網狀組織細胞增生癥（Hashimoto-pritzker disease，HPD）[1]。LCH 好發(fā)于兒童，發(fā)病率約為 3%～5%[2]。LCH臨床表現(xiàn)差異大，病情輕重不一，受累器官不同，預后各不相同。而以皮疹為首發(fā)癥狀的患兒，易發(fā)生漏診、誤診。因此本文通過對26例組織病理及免疫組化結果確診為LCH患兒的臨床資料、組織病理、免疫組化結果進行系統(tǒng)分析，報道如下。

1 資料與方法

1.1 病例資料 收集2012年6月1日—2018年6月1日至蘇州大學附屬兒童醫(yī)院皮膚科以皮疹為首發(fā)臨床表現(xiàn)就診，并經組織病理、免疫組織化學檢查確診為LCH的病例。26例病例中，男16例（61.54%），女 10例（38.46%），男女比例 1.6∶1；患兒年齡 40 d～7歲，平均年齡（20.4±4.7）個月，其中＜1歲患兒16例（61.54%），1～2歲患兒 6例（23.08%），3歲1例，5歲2例，7歲1例；其中＜1歲患兒中男女比例 2.2∶1，＞1 歲患兒中男女比例 1∶1；病程為 10d～1 年。

1.2 方法 所有病例均行皮膚組織病理活檢，常規(guī)石蠟處理、切片、HE 染色及 CD1a、S-l00、Ki-67 免疫組化染色。（一抗購自上海長島公司，二抗及Ventana全自動免疫組化儀購自羅氏公司）所有抗體均設陽性對照，以磷酸鹽緩沖液（PBS）代替一抗作為陰性對照。并調集患兒一般資料信息、臨床照片、實驗室檢查、影像學檢查、臨床治療信息進行系統(tǒng)回顧分析。若患兒某項數(shù)據缺失，進行相關統(tǒng)計分析時予以剔除。

2 結果

2.1 臨床表現(xiàn) 皮損表現(xiàn)：26例患兒均以皮疹為首發(fā)癥狀就診于我科，皮疹可發(fā)生于全身各部位，但最常見于軀干及頭面部，其次為會陰部、臀部、肛周、口腔黏膜等處。皮疹形態(tài)各異，可呈脂溢性皮炎樣表現(xiàn)，黃紅或暗紅色斑疹，上覆蓋棕黃色鱗屑，見圖1A。可呈紫癜樣損害，變現(xiàn)為瘀點、瘀斑、出血性的丘皰疹，可伴有結痂，結痂后留下白斑，見圖1B。可表現(xiàn)為結節(jié)性潰瘍斑塊，也可表現(xiàn)為泛發(fā)性的實質性、無痛性紅棕色丘疹或結節(jié)，見圖1C。少數(shù)患兒表現(xiàn)為局部腫物或外耳道膿性滲出。部分病例發(fā)熱與皮疹之間有一定相關性，表現(xiàn)為發(fā)熱時皮疹加重，并隨發(fā)熱皮疹反復。系統(tǒng)受累表現(xiàn)：24例患兒合并有其他系統(tǒng)受累，其中發(fā)熱16例（61.54%），可呈持續(xù)發(fā)熱或者間斷發(fā)熱，熱型不定，骨損害10例（38.46%），其中最常見受累為顱骨6例，四肢長骨4例，主要表現(xiàn)為局部腫物，伴或不伴局部疼痛，一般無紅腫及破潰。肝脾腫大15例（57.69%），肺部損害8例（30.77%），主要表現(xiàn)為咳嗽、咳痰、氣促、呼吸困難等。其他癥狀還包括：突眼、貧血、尿崩癥、齒齦腫脹壞死、牙齒松動或脫落，見表1。

圖1 朗格漢斯組織細胞組織細胞增生癥患兒面部、軀干及四肢皮疹

表1 26例患兒的臨床表現(xiàn)情況 例（%）

2.2 實驗室檢查 血常規(guī)檢查出現(xiàn)貧血8例，其中重度貧血2例，中度貧血3例，出現(xiàn)血小板減少5例，C反應蛋白增高10例，肝功能異常6例，丙氨酸轉氨酶及天冬氨酸轉氨酶升高5例，低蛋白血癥4例，血清膽紅素增高2例；8例患兒胸部X線：肺紋理增粗，呈網狀或網點狀陰影，晚期可表現(xiàn)為多發(fā)性囊腫及纖維化；骨骼X線檢查或頭顱CT檢查：10例有溶骨性骨質破壞，顱骨受累6例，四肢長骨受累4例，見圖2；骨髓涂片檢查，表現(xiàn)為增生性骨髓象18例，見表2。

圖2 朗格漢斯細胞組織細胞增生癥患兒上肢X線及頭顱CT影像圖

表2 26例患兒的實驗室檢查異常情況例（%）

2.3 組織病理學檢查 26例均行組織病理學檢查，可見真皮上部腫瘤細胞呈灶狀或彌漫分布，典型的腫瘤細胞，細胞核染色淺，為腎形、分葉狀或折疊呈鋸齒形，胞質豐富，略呈嗜酸性。并有親表皮性，有時可見Pautrier微膿腫樣細胞聚集。真皮內還可見嗜酸性粒細胞、中性粒細胞和淋巴細胞浸潤，見圖3。26例均行免疫組化檢查，CD1a（+）26例，S-100（+）26 例，Ki-67（平均 38.46%+），見圖 4。

圖3 朗格漢斯細胞組織細胞增生癥患兒皮損組織病理像

圖4 朗格漢斯細胞組織細胞增生癥患兒皮損免疫組織化學像（×200）

2.4 治療與預后 26例患兒均至我院血液科進行治療，根據LCH累及系統(tǒng)及程度分類，單系統(tǒng)LCH（Single-system LCH，SS-LCH）和多系統(tǒng) LCH（Multisystem LCH，MS-LCH），SS-LCH 有 1個臟器或系統(tǒng)受累（單病灶或多病灶），MS-LCH有≥2個臟器或系統(tǒng)受累，伴有或不伴有“危險器官”（肝臟、肺、脾臟或造血系統(tǒng)）受累[3]。其中2例為SS-LCH，24例為MS-LCH。根據Lavin-OsLand分級[4]制定化療方案，主要治療方案是潑尼松加長春新堿（Vincristine，VCR）化療，18例化療后好轉，2例死亡，4例在化療過程中未見明顯改善，并發(fā)感染，2例放棄治療。

3 討論

LCH病因不明，有推測可能與代謝、病毒感染、免疫系統(tǒng)有關，2010年Allen等[5]為確定LCH病變中細胞特異性基因表達，采用全基因表達譜的對照研究，發(fā)現(xiàn)LCH細胞來源于骨髓樹突狀前體細胞，并能活化、募集T細胞至病灶部位，而非轉化的表皮固有LC。近年來Badalian-Very等[6]在61例LCH患者中發(fā)現(xiàn)57%的患者BRAF V600E基因突變，Bubolz等[7]通過對653例樣本進行Mata分析，顯示在LCH中48.5%的患者BRAF V600E基因突變，BRAF是一種致癌基因，該發(fā)現(xiàn)為支持LCH為腫瘤性疾病提供有利證據。

LCH主要見于兒童，發(fā)病年齡高峰為1～3歲，男女比例為2∶1[8]。本研究中＜3歲患兒共22例，男女比例為1.6∶1與文獻報道相近，皮膚為LCH常見的受累部位，樹葉等[9]對126例兒童LCH進行臨床分析發(fā)現(xiàn)50%患兒有皮膚受累，而LCH的皮疹表現(xiàn)多樣，極易與其他疾病相混淆。本文中26例患兒均以皮疹為首發(fā)臨床表現(xiàn)就診于我科，其中24例均以濕疹、脂溢性皮炎，傳染性軟疣、幼年黃色肉芽腫等治療，首診誤診率達92.31%。提示廣大皮膚科醫(yī)生，如臨床中以濕疹、脂溢性皮炎治療效果不佳的患兒應考慮LCH可能，需及時行皮膚活檢。由于兒童皮膚活檢難度較成人大，且家長難以接受有創(chuàng)性檢查，兒童中很難進行常規(guī)病理活檢，使得LCH早期皮膚診斷率較低。另外筆者發(fā)現(xiàn)急性起病的患兒，皮損多分布于頭面部、軀干，主要變現(xiàn)為黃紅或者暗紅色斑丘疹，皮疹間常夾雜紫癜性損害，可出現(xiàn)滲出、出血、而后結痂脫屑，可留下來皮膚萎縮及色素脫失斑。慢性發(fā)病的患兒皮損可分布于身體各處，常表現(xiàn)為圓形或者橢圓形，黃紅色、黃色丘疹或結節(jié)。

研究中發(fā)現(xiàn)，＜1歲的患兒多為LSD，一般受累器官＞2個，且病情重，進展快，隨著年齡增長，受累器官減少，病情較輕。本組病例中骨受累10例（38.46%），其中顱骨6例，長骨4例，頭顱CT表現(xiàn)為圓形或者橢圓形蟲蝕缺損，而長骨X線可見邊緣不規(guī)則的溶骨性損害，大齡兒童多見，常表現(xiàn)為痛性腫脹或無癥狀。本研究中肝脾累及率達57.7%，常見于多器官累及，且病情進展較快的患兒，可出現(xiàn)肝功能異常、黃疸、門脈高壓、肝衰竭等表現(xiàn)，因此在皮膚科就診患兒中，如皮疹考慮LCH，可先行無創(chuàng)性的肝脾B超檢查，如發(fā)現(xiàn)異常，應高度懷疑是否為LCH，在本研究的26例患兒中，8例患兒有肺部累及，臨床上主要表現(xiàn)為咳嗽、咳痰、氣促、呼吸困難等，胸部X線主要表現(xiàn)為肺紋理增多增粗，彌漫性斑狀、點狀、栗粒狀陰影。其中值得注意的是由于骨損害累及耳乳突，有2例患兒表現(xiàn)為頑固性中耳炎，反復外耳道膿性分泌物，抗生素治療效果不佳，另外內分泌系統(tǒng)受累最常見的是尿崩癥，本研究中僅有1例患兒。

LCH診斷標準[10]：初步診斷：組織病理學的光鏡下可見到腫瘤浸潤；明確診斷：光鏡檢查所見加以下4項指標2項或2項以上陽性：ATP酶、S-100、α-D-甘露糖酶、花生凝集素。最佳診斷：光鏡所見加電鏡下發(fā)現(xiàn)病變細胞內有Birbeck顆粒和（或）CD1a單抗染色陽性。CD1a是診斷LCH常用的標志物，敏感性和特異性均高，定位于細胞膜，本組26例CD1a染均為陽性。S-100敏感度高，但特性差，一般需聯(lián)合CD1a或者Langerin可明確診斷。本組26例S-100均為陽性，此外皮疹相關特異性檢查還包括皮疹印片和皮疹電鏡檢查。

LCH是一組異質性疾病，根據受累器官及Lavin-Osband分級，制定個體化治療方案極為重要，近年來兒童的LCH的治療和預后得到很大程度的改善，本文中26例患兒均以皮疹為首發(fā)癥狀就診于皮膚科，而首診誤診率達92.31%，至我科就診時，因反復治療效果不佳，均行皮膚活檢，進而確診，因此提高皮膚活檢率仍是降低LCH誤診率的重要手段，同時應加強完善各項實驗室檢查，以明確診斷盡早治療。