王舒婷，陳海波，施昌盛，施振靜，虞希祥，孫志超

TACE 是肝惡性腫瘤非手術(shù)治療最常用方法之一，臨床上廣泛應(yīng)用。 乏血供肝惡性腫瘤供血動脈細(xì)小，新生血管密度低，常規(guī)TACE 中化療藥和栓塞劑較難充分進(jìn)入瘤灶，且易反流栓塞正常肝動脈，增加術(shù)后肝功能損害、胃腸道反應(yīng)等并發(fā)癥，是介入治療的難點(diǎn)。經(jīng)皮RFA 近年來廣泛應(yīng)用于乏血供肝惡性腫瘤的治療，但對于直徑＞5 cm 的腫瘤難以完全消融［1］。125I 放射性粒子植入術(shù)可對經(jīng)皮RFA后的殘余病灶進(jìn)行內(nèi)放射治療，兩者聯(lián)合給直徑＞5 cm 的乏血供肝惡性腫瘤患者提供有效的局部治療方法。 本研究對RFA 聯(lián)合125I 放射性粒子植入術(shù)與單純TACE 治療乏血供肝惡性腫瘤進(jìn)行對比分析，綜合評價(jià)兩者的治療效果和不良反應(yīng)。

1 材料與方法

1.1 一般資料

回顧分析 2013年1月至 2016年6月在浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院行微創(chuàng)介入治療的乏血供肝惡性腫瘤患者80 例的診治經(jīng)過，其中男54例，女 26 例，中位年齡為 67 歲（45～82 歲）。包括肝膽管細(xì)胞癌14 例，肝轉(zhuǎn)移性腫瘤66 例（原發(fā)腫瘤于結(jié)直腸癌32 例，胃癌20 例，乳腺癌9 例，膽囊癌5 例）。 根據(jù)治療方式分為兩組，RFA 聯(lián)合125I 放射性粒子植入術(shù)（聯(lián)合治療組）47 例，單純行TACE（對照組）33 例。

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①隨訪資料完整；②無合并或并發(fā)其他嚴(yán)重疾病；③肝功能Child A 級或B 級；④患者術(shù)前增強(qiáng)CT 或增強(qiáng)MRI 表現(xiàn)為乏血供肝惡性腫瘤（指在CT 或MRI 動態(tài)增強(qiáng)掃描三期掃描中均未見明顯強(qiáng)化或僅有輕度強(qiáng)化，DSA 術(shù)中腫瘤無或輕度染色，無或僅可見少許細(xì)小腫瘤動脈），腫瘤最大直徑＞5 cm，包括肝膽管細(xì)胞癌及肝轉(zhuǎn)移性腫瘤。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；②治療期間聯(lián)合靶向治療、 手術(shù)切除等方式；③肝功能Child C級；④腎功能障礙。

1.2 方法

1.2.1 手術(shù)方法

1.2.1.1 聯(lián)合治療組 全身麻醉后，CT 引導(dǎo)下行RFA，CT 平掃確定腫瘤病灶的位置、大小，選擇最佳穿刺部位，確定進(jìn)針路徑、深度。將RFA 電極針（美國RITA 公司）經(jīng)皮插入腫瘤預(yù)定位置，根據(jù)病灶大小及位置，將消融針展開合適的直徑消融，必要時(shí)多個(gè)位置重疊消融，消融范圍超出腫瘤邊緣0.5～1 cm，消融完畢邊退針邊消融穿刺道，再次CT 平掃評估消融效果。 對消融殘余病灶補(bǔ)充植入125I 放射性粒子，根據(jù)CT 導(dǎo)引的角度和深度，以18 G 粒子植入針穿刺，根據(jù)殘余腫瘤范圍布針，將125I 放射性粒子（天津賽德，活度0.6～0.8 mCi）植入腫瘤內(nèi)。 術(shù)畢進(jìn)行CT 平掃確定粒子植入情況以及有無出血、氣胸等并發(fā)癥。

1.2.1.2 對照組：局部麻醉后穿刺右側(cè)股動脈，選擇性插入4 F RH 導(dǎo)管至腹腔干及其他腫瘤供血動脈，造影評估腫瘤位置、大小、數(shù)目及是否存在動靜脈瘺；超選擇插入2.7 F 微導(dǎo)管到腫瘤供血動脈，緩慢灌注化療藥物 5-FU（750 mg/m2）和奧沙利鉑（60 mg/m2），再注入碘化油與表柔比星（20 mg/m2）混合乳劑適量栓塞腫瘤末梢血管，必要時(shí)加用Embosphere 微球和明膠海綿顆粒。 術(shù)后1 周內(nèi)行CT 平掃評估碘油沉積情況。

1.2.2 隨訪 所有患者術(shù)后1～2 周內(nèi)復(fù)查血常規(guī)、生化、凝血及腫瘤類等檢驗(yàn)資料，并與術(shù)前比較。 術(shù)后1～2 個(gè)月內(nèi)復(fù)查增強(qiáng)MRI，評估手術(shù)療效，之后每3～6 個(gè)月復(fù)查增強(qiáng)MRI 進(jìn)行療效評價(jià)，依據(jù)mRECIST 評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病穩(wěn)定（SD）和疾病進(jìn)展（PD）。 評價(jià)客觀緩解率（ORR，CR+PR），計(jì)算疾病控制率（DCR，CR+PR+SD）。 隨訪至死亡或截至 2019年6月，以RFA 聯(lián)合125I 放射性粒子植入術(shù)（聯(lián)合治療組）或首次TACE 治療（對照組）開始至死亡或末次隨訪時(shí)間作為總生存期（OS）。比較兩組 1、2、3年的生存率差異。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 19.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。 計(jì)量資料（年齡、腫瘤最大直徑）以x±s 表示，采用t 檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料（臨床特征、ORR、DCR、術(shù)后不良反應(yīng)）采用χ2檢驗(yàn)。 Log-Rank 比較兩組間OS，生存曲線用Kaplan-Meier 分析。 P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床特征

聯(lián)合治療組與對照組在性別、年齡、腫瘤數(shù)量、Child-Pugh 分級以及腫瘤最大直徑差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（表 1） 。

2.2 療效評價(jià)

應(yīng)用mRECIST 標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行療效評價(jià)。 兩組的療效評價(jià)結(jié)果見表2，ORR、DCR 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

2.3 生存分析

聯(lián)合治療組與對照組的中位OS 分別為34 個(gè)月、28 個(gè)月，聯(lián)合治療組的 1、2 和 3年的生存率分別為 80．9%（38/47）、57．4%（27/47）、40．4%（19/47），對照組的 1、2 和 3年的生存率分別為 75．8%（25/33）、51．5%（17/33）、30．3%（10/33），聯(lián)合治療組患者1年的生存率高于對照組 （P=0．046），兩組患者 2年和3年生存率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0．05）（圖 1）。

表1 聯(lián)合治療組與對照組的臨床特征比較

表2 聯(lián)合治療組與對照組患者治療后的療效比較 例（%）

圖1 聯(lián)合治療組和對照組的總生存期生存曲線

2．4 不良反應(yīng)發(fā)生率

聯(lián)合治療組患者未出現(xiàn)大出血、血?dú)庑?、消化道穿孔、膽心反射、粒子遷移、重度感染等嚴(yán)重并發(fā)癥；對照組患者未出現(xiàn)與化療藥物相關(guān)的神經(jīng)系統(tǒng)病變及嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)。 兩組相比，對照組腹痛、發(fā)熱、血小板減少、白蛋白降低等不良反應(yīng)發(fā)生率較高（P＜0．05）（表 3）。

表3 聯(lián)合治療組與對照組患者術(shù)后不良反應(yīng)比較 例（%）

3 討論

經(jīng)皮 RFA 和125I 放射性粒子植入術(shù)與常規(guī)TACE 相比，可以避免化療藥物的不良反應(yīng)，減輕栓塞后綜合征［2］，具有療效好、創(chuàng)傷小、并發(fā)癥少等優(yōu)點(diǎn)。RFA 通過傳遞電磁能引起熱損傷導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞脫水發(fā)生凝固性壞死，達(dá)到即時(shí)殺傷腫瘤的目的［3］。125I 放射性粒子通過對腫瘤細(xì)胞釋放低能量的γ 射線，抑制增殖，誘導(dǎo)凋亡，降低轉(zhuǎn)移［4-5］。 因此，這兩種非血管微創(chuàng)介入治療成為乏血供肝惡性腫瘤常用的治療方式。

兩種治療方法均對治療腫瘤以直徑小于3～5 cm 療效較輕［6］，單獨(dú)使用一種方法易造成腫瘤病灶殘留。 兩種或兩種以上的介入治療聯(lián)合應(yīng)用和序貫治療，在改善患者預(yù)后上取得進(jìn)展［2］。 本研究將RFA 與125I 放射性粒子植入術(shù)兩種治療聯(lián)合應(yīng)用，用于治療＞5 cm 的乏血供肝惡性腫瘤，先用RFA熱損傷導(dǎo)致腫瘤壞死，最大限度地?fù)p毀病灶，再在消融邊緣或不適合消融的區(qū)域植入125I 放射性粒子，殺傷消融難以完善的亞臨床病灶，避免熱沉降效應(yīng)和肝內(nèi)重要血管、膽管受損所致的嚴(yán)重并發(fā)癥［7］，明顯提高治療效果并保護(hù)正常組織。

本研究回顧分析了RFA 聯(lián)合125I 放射性粒子植入術(shù)治療＞5 cm 的乏血供肝惡性腫瘤的療效，并與單純行肝TACE 對比分析。 研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合治療組的 ORR 和 DCR 均高于單純 TACE 組，RFA 聯(lián)合125I 放射性粒子植入術(shù)，起到最大程度殺傷腫瘤細(xì)胞的作用，獲得了較好的療效，起到了取長補(bǔ)短的效果。 單純TACE 很難達(dá)到滿意效果，有研究表明TACE 術(shù)后腫瘤壞死率僅為 32%［8］，并隨著腫瘤組織的增大，壞死率降低。 兩組治療均未出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥，聯(lián)合治療組患者術(shù)后出現(xiàn)輕微的不良反應(yīng)，如腹痛、發(fā)熱、惡心嘔吐、乏力及轉(zhuǎn)氨酶升高，經(jīng)對癥處理后好轉(zhuǎn)，轉(zhuǎn)氨酶升高在術(shù)后3～7 d 恢復(fù)正常，提示這是一種安全有效的治療方法。 對照組在腹痛、發(fā)熱、血小板減少、白細(xì)胞降低等較聯(lián)合組明顯，由于化療藥物引起骨髓抑制導(dǎo)致白細(xì)胞降低、血小板減少及碘化油等栓塞劑栓塞腫瘤供血動脈引起栓塞后綜合征相關(guān)，經(jīng)治療后多在1 周內(nèi)改善。 術(shù)后生存分析示聯(lián)合治療組1年的生存率高于對照組，RFA 聯(lián)合125I 放射性粒子植入術(shù)有較好的近中期臨床療效。

綜上所述，RFA 聯(lián)合125I 放射性粒子植入術(shù)治療＞5 cm 的乏血供肝惡性腫瘤，有較好的客觀緩解率和疾病控制率，近中期療效佳，具有創(chuàng)傷小、并發(fā)癥少、患者易于接受、治療效果肯定等優(yōu)勢。 但本研究為回顧性分析，且病例數(shù)較少，仍需要大樣本、多中心、前瞻性臨床研究進(jìn)一步探索。