徐小娜，柯 苗，朱周靜，劉 斌

(1.咸陽職業(yè)技術學院醫(yī)藥化工學院，陜西 咸陽 712000；2.陜西省中藥綠色制造技術協(xié)同創(chuàng)新中心 陜西國際商貿學院醫(yī)藥學院，陜西 西安 712046)

二茂鐵是一種具有特殊夾層結構的芳香族金屬有機化合物，具有較強的穩(wěn)定性，被廣泛應用于不對稱催化[1]、分子傳感[2]、電化學[3]等領域，并取得了重要的研究進展。近年來，隨著藥物研發(fā)領域的快速發(fā)展，二茂鐵獨特的化學結構所展現(xiàn)出的優(yōu)異的生物活性受到藥物化學研究者的廣泛關注[4]，大量的含有二茂鐵結構骨架的生物活性分子被合成出來用于活性研究，如抗腫瘤活性[5]、抗瘧活性[6]、抑菌活性[7-8]、DNA光解活性[9]、自由基清除活性[10]等。噁唑作為一種具有廣泛生物活性的結構骨架，存在于大量的醫(yī)藥分子中，如利奈唑胺(Linezolid)[11]、維吉霉素(Virginiamycin)[12]等，在殺菌消炎、治療感染性疾病方面具有重要作用。若將這兩種具有生物活性的結構骨架通過化學方法結合起來進一步衍生化，有望開發(fā)出更多的活性分子。

為了研究二茂鐵-噁唑活性母核在藥物分子設計合成中的作用，進而開發(fā)具有更高活性的化合物，作者以二茂鐵甲醛和對甲苯磺?；惽?TOSMIC)為原料、甲醇為反應溶劑，在K2CO3堿性條件下經過Van Leusen反應，一步合成目標化合物5-二茂鐵基噁唑，通過1HNMR、13CNMR和ESI-MS對其結構進行表征，并對影響收率的主要因素進行考察。合成路線如圖1所示。

圖1 5-二茂鐵基噁唑的合成路線Fig.1 Synthetic route of 5-ferrocenyloxazole

1 實驗

1.1 試劑與儀器

二茂鐵甲醛、對甲苯磺?；惽?TOSMIC)，泰坦科技股份有限公司；柱層析硅膠(300～400目)，青島海洋化工廠；其它試劑均為市售分析純。

Ascend 600型核磁共振儀(DMSO-d6為溶劑，TMS為內標)，德國Bruker公司；Ultima Global Spectrometer型質譜儀(ESI源)，美國Waters公司；RE-52AA型旋轉蒸發(fā)儀，上海亞榮生化儀器廠；SHB-Ⅲ型循環(huán)水式多用真空泵，鄭州長城科工貿有限公司。

1.2 合成方法

在25 mL三口瓶中加入二茂鐵甲醛214 mg(1.0 mmol)、無水甲醇15 mL、TOSMIC 215 mg(1.1 mmol)、碳酸鉀276 mg(2.0 mmol)，攪拌均勻，升溫,回流反應8 h；TLC監(jiān)測反應結束后，減壓旋蒸得到紅色粗品；經硅膠柱層析(V石油醚∶V乙酸乙酯=20∶1)分離，得到189 mg深紅色固體，收率為74.7%。1HNMR(600 MHz,DMSO-d6),δ:8.31(s,1H),7.19(s,1H),4.71～4.70(m,2H),4.40～4.39(m,2H),4.12(s,5H);13CNMR(125 MHz,DMSO-d6),δ:150.66,150.56,120.09,72.20,69.27,68.97,65.74；ESI-MS,m/z:254.09[M+1]+。

2 結果與討論

2.1 物料比對目標化合物收率的影響

固定反應溶劑為甲醇、K2CO3用量(K2CO3與二茂鐵甲醛物質的量比，下同)為2.0∶1、反應溫度為65 ℃(回流狀態(tài)，下同)、反應時間為8 h，考察物料比(TOSMIC與二茂鐵甲醛物質的量比，下同)對目標化合物收率的影響，結果見表1。

表1 物料比對目標化合物收率的影響

Tab.1 Effect of material ratio on yield of target compound

序號n(TOSMIC)∶n(二茂鐵甲醛)收率/%11.0∶168.921.1∶174.731.2∶173.3

從表1可知，當物料比為1.0∶1時，目標化合物收率僅為68.9%；增加TOSMIC用量，收率明顯升高，當物料比為1.1∶1時，收率達到74.7%；繼續(xù)增加TOSMIC用量，收率基本保持不變。因此，確定最佳物料比為1.1∶1。

2.2 反應溶劑對目標化合物收率的影響

在確定物料比為1.1∶1后，固定K2CO3用量為2.0∶1、反應溫度為65 ℃、反應時間為8 h，考察4種反應溶劑對目標化合物收率的影響。結果發(fā)現(xiàn)：以甲苯為反應溶劑時，目標化合物收率只有36.4%；以甲醇、乙醇和N,N-二甲基甲酰胺為反應溶劑時，收率分別為74.7%、61.5%和65.0%，其中以甲醇為反應溶劑時，收率最高。因此，確定最佳反應溶劑為甲醇。

2.3 K2CO3用量對目標化合物收率的影響

TOSMIC在K2CO3堿性條件下去質子，然后與二茂鐵甲醛發(fā)生反應，另外還需要K2CO3提供堿性條件脫除TOS基團得到目標化合物。因此，K2CO3對目標化合物的合成具著重要作用。在確定物料比為1.1∶1、反應溶劑為甲醇后，固定反應溫度為65 ℃、反應時間為8 h，考察K2CO3用量對目標化合物收率的影響，結果見表2。

表2 K2CO3用量對目標化合物收率的影響

Tab.2 Effect of K2CO3amount on yield of target compound

序號n(K2CO3)∶n(二茂鐵甲醛)收率/%11.0∶130.521.5∶155.632.0∶174.742.5∶174.1

從表2可知，K2CO3用量為1.0∶1時，目標化合物收率僅為30.5%；隨著K2CO3用量的增加，收率逐漸升高，在K2CO3用量為2.0∶1時，收率達到最高，為74.7%；繼續(xù)增加K2CO3用量，收率變化不大。因此，確定最佳K2CO3用量為2.0∶1。

2.4 反應溫度對目標化合物收率的影響

在確定物料比為1.1∶1、反應溶劑為甲醇、K2CO3用量為2.0∶1后，固定反應時間為8 h，考察反應溫度對目標化合物收率的影響。結果發(fā)現(xiàn)：當反應溫度為室溫(25 ℃)時，目標化合物收率僅為21.2%；當反應溫度升至50 ℃時，收率升高到41.0%；繼續(xù)升高反應溫度至65 ℃，收率達到74.7%。因此，確定最佳反應溫度為65 ℃。

2.5 反應時間對目標化合物收率的影響

在確定物料比為1.1∶1、反應溶劑為甲醇、K2CO3用量為2.0∶1、反應溫度為65 ℃后，考察反應時間對目標化合物收率的影響，結果見表3。

從表3可知，當反應時間為5 h時，目標化合物收率為49.7%；隨著反應時間的延長，收率逐漸升高，反應8 h時，收率升至74.7%；反應9 h時，收率達到75.0%；繼續(xù)延長反應時間至12 h時，收率為74.2%，變化不明顯。綜合考慮，確定最佳反應時間為8 h。

表3 反應時間對目標化合物收率的影響

Tab.3 Effect of reaction time on yield of target compound

序號反應時間/h收率/%1549.72766.03874.74975.051274.2

2.6 目標化合物的1HNMR、13CNMR分析

目標化合物的1HNMR和13CNMR圖譜如圖2所示。

圖2 目標化合物的1HNMR(a)和13CNMR(b)圖譜Fig.2 1HNMR(a) and 13CNMR(b) spectra of target compound

從圖2a可知，δ8.31(s,1H)為噁唑環(huán)上氧原子和氮原子之間的次甲基-O-CH=N；δ7.19(s,1H)為噁唑環(huán)上與氮原子相鄰的次甲基-C=CH-N；δ4.71～4.70(m,2H)、δ4.40～4.39(m,2H)、δ4.12(s,5H)均為二茂鐵結構上的氫Fc-H。從圖2b可知，δ150.66為噁唑環(huán)上氧原子和氮原子之間的次甲基碳-O-CH=N；δ150.56為噁唑環(huán)上氧原子和二茂鐵之間的碳原子-O-C-Fc；δ120.09為噁唑環(huán)上與氮原子相鄰的次甲基碳-C=CH-N；δ72.20、δ69.27、δ68.97、δ65.74均為二茂鐵上的碳原子。通過1HNMR、13CNMR分析，可以確定目標化合物的正確性。

3 結論

以二茂鐵甲醛和對甲苯磺酰基異氰(TOSMIC)為原料，經過Van Leusen反應，一步合成目標化合物5-二茂鐵基噁唑，最佳合成條件為：物料比n(TOSMIC)∶n(二茂鐵甲醛)為1.1∶1、反應溶劑為甲醇、K2CO3用量即n(K2CO3)∶n(二茂鐵甲醛)為2.0∶1、反應溫度為65 ℃、反應時間為8 h，在此條件下，目標化合物收率達到74.7%。該方法具有原料廉價易得、反應操作簡單、收率高等優(yōu)點，具有一定的應用價值。