王功銘 林勇斌 羅孔嘉 林曉丹 張?zhí)m軍

目前肺癌是世界上發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤[1]。根據(jù)2015年中國(guó)癌癥統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，中國(guó)肺癌的發(fā)病率和死亡率排名第一[2]。大多數(shù)原因是一旦被診斷出肺癌患者已處于晚期，并且治療效果差，5年生存率僅為15%-16%[3]。近年來(lái)，隨著低劑量電子計(jì)算機(jī)斷層掃描（low-dose computer tomography, LDCT）在肺癌早期篩查中的應(yīng)用，肺癌的早期檢出率提高了12%，病死率降低了20%[4]。但是其中大多數(shù)結(jié)節(jié)很難從影像上確定其良惡性。臨床上如患者肺部結(jié)節(jié)具有毛刺征、血管征、支氣管征、胸膜牽拉等這些高危影像特征，均提示惡變可能[5]。對(duì)于磨玻璃結(jié)節(jié)（ground glass nodules, GGN）這樣的病變，很少有實(shí)性成分，術(shù)者難以通過(guò)傳統(tǒng)的手指觸摸或者器械輔助來(lái)識(shí)別結(jié)節(jié)的位置，這給外科醫(yī)生尤其是年輕醫(yī)生帶來(lái)了巨大挑戰(zhàn)，有報(bào)道傳統(tǒng)方法定位失敗進(jìn)而中轉(zhuǎn)開(kāi)胸的比例高達(dá)46%[6]。既往有很多研究報(bào)道了術(shù)前用于肺結(jié)節(jié)定位的方法，例如電子計(jì)算機(jī)斷層掃描（computed tomography, CT）引導(dǎo)下帶鉤鋼絲定位、彈簧圈定位或注入染料定位、放射性核素定位等方法。然而CT引導(dǎo)下這些定位方法需要患者定位后限制活動(dòng)，否則容易脫落而造成手術(shù)失敗，再者易引起氣胸，穿刺部位疼痛及肺實(shí)質(zhì)出血等并發(fā)癥。此外患者如果長(zhǎng)期吸煙或從事粉塵相關(guān)工作，肺表面呈碳沉著樣改變，難以辨別染料具體位置，可能導(dǎo)致切緣不夠或者未切到等手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)[7]。電磁導(dǎo)航支氣管鏡技術(shù)（electromagnetic navigation bronchoscope, ENB）是將磁導(dǎo)航技術(shù)和支氣管鏡檢查術(shù)以及三維重建技術(shù)相整合起來(lái)的新手段。該技術(shù)原理是利用體外磁場(chǎng)定位板來(lái)引導(dǎo)氣道內(nèi)探頭來(lái)進(jìn)行靶病灶的定位及活檢，既往有證實(shí)了ENB術(shù)中用于定位的高成功率，Awais、Brown、Luo等[8,9,15]的研究均證實(shí)ENB用于肺結(jié)節(jié)定位且均成功切除，不需要額外開(kāi)胸手術(shù)。本研究的目的是評(píng)估使用ENB引導(dǎo)注入ICG定位加熒光腔鏡下肺切除術(shù)來(lái)治療肺部微小且難以觸及病變的可行性。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

1.1.1 我們回顧分析了2018年12月-2019年8月期間于中山大學(xué)腫瘤防治中心胸外科行術(shù)前ENB熒光染料吲哚菁綠定位加術(shù)后行熒光腔鏡下肺切除的患者。最終入組16例患者包含30個(gè)結(jié)節(jié)，其中單發(fā)病灶患者9例，雙發(fā)病灶患者2例，3處病灶患者3例，4處病灶患者2例，患者一般情況見(jiàn)表1。這項(xiàng)研究得到中山大學(xué)癌癥中心倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)，術(shù)前所有患者均已獲得知情同意。

1.1.2 入選標(biāo)準(zhǔn) ①年齡在18歲-85歲之間；②臨床懷疑為惡性，且無(wú)全身轉(zhuǎn)移；③肺結(jié)節(jié)直徑≤20 mm，位于周?chē)鷮?shí)質(zhì)中；④病灶可切除且無(wú)手術(shù)禁忌證。

1.1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①年齡大于85歲或小于18歲者；②有全身轉(zhuǎn)移；③結(jié)節(jié)＞20 mm；④一般情況差，患者心肺功能難以耐受手術(shù)切除；⑤簽署同意書(shū)，拒絕手術(shù)者。

1.1.4 設(shè)備及手術(shù)方式 使用Super Dimension（美敦力，上海，中國(guó)）軟件，患者術(shù)前均完善1 mm胸部薄層CT增強(qiáng)與平掃檢查。結(jié)果導(dǎo)入軟件，使用患者CT掃描像的軸向，冠狀和矢狀面視圖來(lái)構(gòu)建3D氣道樹(shù)，構(gòu)建通向肺結(jié)節(jié)的線路圖，此外對(duì)于行肺段切除患者術(shù)前均行3D重建明確有無(wú)血管及氣管變異。

1.1.5 手術(shù)過(guò)程 患者先取平臥位，使用單腔管氣管吸入性麻醉，麻醉完成后實(shí)行手術(shù)，根據(jù)術(shù)前重建好的線路圖，借助導(dǎo)航控制臺(tái)、可定位的電磁導(dǎo)管和延長(zhǎng)的工作導(dǎo)管定位每個(gè)結(jié)節(jié)。在導(dǎo)航過(guò)程中，可以測(cè)量出可定位的電磁導(dǎo)管與結(jié)節(jié)之間的距離，病變定位后，將可帶有延長(zhǎng)導(dǎo)管的定位電磁導(dǎo)管的位置調(diào)整到距最近胸膜表面1.5 cm以上，以避免穿孔，并將可定位的電磁導(dǎo)管從延長(zhǎng)工作導(dǎo)管中退出。然后將吲哚菁綠染料0.1 mL通過(guò)延長(zhǎng)管注入結(jié)節(jié)中間部位，注射完成后退出延長(zhǎng)管，使用氣管鏡清理沖洗氣道分泌物，觀察有無(wú)出血?dú)獾罁p傷等并發(fā)癥，見(jiàn)圖1A-圖1F。

在定位和熒光劑標(biāo)記完成后，改用雙腔氣管導(dǎo)管，患者取側(cè)臥位，所有病例均采用兩切口即上肺取腋中線的第七肋間，中、下肺取第八肋間作為腔鏡鏡孔；下肺取腋前線第四肋間，中、下肺取第五肋間4 cm作為操作孔，逐層開(kāi)胸進(jìn)胸腔，如圖2A，結(jié)節(jié)在熒光腔鏡下呈綠色，使用美敦力器械肺組織楔形切除送冰凍，如果診斷為惡性（不包括非典型腺瘤性增生，原位癌，微小浸潤(rùn)癌），術(shù)前檢查心肺功能耐受手術(shù)切除則行標(biāo)準(zhǔn)肺葉切除加縱膈淋巴結(jié)清掃，否則只行亞肺葉切除加縱隔淋巴結(jié)活檢術(shù)，見(jiàn)圖2A-圖2F。

1.2 數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)與分析 統(tǒng)計(jì)患者的人口學(xué)特征、病史、家族史、結(jié)節(jié)特征、手術(shù)方式和病理診斷等信息，連續(xù)性變量的均值使用（Mean±SD）表示，分類(lèi)變量使用頻率表示。使用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

2 結(jié)果

2.1 患者情況 2018年12月-2019年8月共16例入組，其中男性7例，女性9例，平均年齡（56.12±12.74）歲，既往有腫瘤病史5例，既往有家族史10例，吸煙史4例，就診伴有癥狀者5例，就診腫瘤標(biāo)志物檢查升高者6例，CT檢查肺上只有1處病灶的患者最多，有9例，有多處病灶的患者有7例，其中2處病灶2例，3處病灶患者3例，4處病灶患者2例（表1）。結(jié)節(jié)特點(diǎn)：16例患者胸部CT顯示30處病灶，結(jié)節(jié)最大徑的平均值為（11.12±3.65）mm，其中位于右上肺的結(jié)節(jié)最多，有13個(gè)結(jié)節(jié)，左下肺最少，有3個(gè)結(jié)節(jié)，純磨玻璃結(jié)節(jié)有20個(gè)，部分實(shí)性結(jié)節(jié)8個(gè)，實(shí)性結(jié)節(jié)2個(gè)。結(jié)節(jié)距離肺膜表面的平均距離為（15.72±8.01）mm（表2）。

2.2 手術(shù)相關(guān)結(jié)果 2018年12月-2019年8月期間，采用ENB引導(dǎo)下注入吲哚箐綠定位肺內(nèi)小結(jié)節(jié)患者16例，考慮到部分多發(fā)肺結(jié)節(jié)患者病灶位于雙肺，同時(shí)切除患者風(fēng)險(xiǎn)及術(shù)后并發(fā)癥較大，另有患者因手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)拒絕行雙肺部結(jié)節(jié)同時(shí)切除，16例患者共定位20例結(jié)節(jié)，平均定位時(shí)間（12.06±2.74）min，定位成功率100.00%，在熒光腔鏡下探查發(fā)現(xiàn)熒光都位于離腫物最近的肺膜表面，術(shù)中發(fā)現(xiàn)染料播散胸腔1例，無(wú)定位后肺出血等并發(fā)癥。所有患者均先在熒光腔鏡下將呈現(xiàn)熒光的肺組織切除，送冰凍檢查，根據(jù)冰凍結(jié)果選擇手術(shù)方式，行肺葉切除患者9例，亞肺葉切除患者7例（其中包含1例患者冰凍診斷為浸潤(rùn)性腺癌，既往行左下肺切除病史，患者術(shù)前肺功能難以耐受肺葉切除），術(shù)后標(biāo)本經(jīng)有經(jīng)驗(yàn)的病理科醫(yī)生確認(rèn)，診斷為腫瘤病變患者15例，其中浸潤(rùn)性腺癌12例，原位腺癌5例，類(lèi)癌1例，炎癥2例，所有的病例的最終診斷跟術(shù)中冰凍切片結(jié)果一致。其中8處結(jié)節(jié)行肺葉切除，12處行楔形切除，1處行肺段切除（表3）。

表 1 本研究中16例患者的臨床特征Tab 1 Clinical characteristics of 16 patients

表 2 肺部結(jié)節(jié)特點(diǎn)（n=30）Tab 2 Characteristic of pulmonary lesions (n=30)

表 3 最終病理結(jié)果及手術(shù)方式（n=20）Tab 3 Final pathologic evaluation and operation procedure (n=20)

圖 1 電磁導(dǎo)航支氣管鏡引導(dǎo)下定位過(guò)程。根據(jù)術(shù)前建立的線路圖將傳感器探頭送至距靶病變1.0 cm處，A、B、C分別顯示探頭在冠狀位及矢狀位下探頭與肺結(jié)節(jié)關(guān)系模式圖；D、E表示3D重建視圖下肺探頭與結(jié)節(jié)位置圖; F表示將熒光染料0.1 mL ICG注入到結(jié)節(jié)處，并反復(fù)來(lái)回抽插導(dǎo)絲，使結(jié)節(jié)充分染色，定位完成后清理沖洗氣道分泌物，觀察有無(wú)出血及起氣道損傷。Fig 1 Electromagnetic navigation bronchoscope positioning process. According to the map established before surgery, send the sensor probe to 1.0 cm away from the target lesion. A, B, and C respectively show the relationship between the probe and the lung nodules in the coronary and sagittal positions; D and E show the location of the probe and the nodule during positioning; F shows the injection of fluorescent dye 0.1 mL ICG into the nodule. After the positioning is completed, the airway secretions are cleaned up, and the postoperative bleeding and airway damage are observed.

圖 2 熒光腔鏡下肺結(jié)節(jié)視圖。A、D：進(jìn)胸腔后熒光腔鏡下肺結(jié)節(jié)呈熒光綠染; B、E:熒光腔鏡3種模式視圖下肺結(jié)節(jié)呈現(xiàn)圖；C、F：肺結(jié)節(jié)行楔形切除術(shù)后，在熒光下呈綠色，切開(kāi)可明顯見(jiàn)肺異常組織Fig 2 Lung nodules under fluorescent endoscope. A and D: pulmonary nodules showed fluorescent green staining under fluorescent endoscopy after admission into the chest cavity. B and E: pulmonary nodules were shown in the three modes of fluorescent endoscopy. C and F: after wedge resection of pulmonary nodules, the lung tissue where the nodules were located was green under fluorescence, and abnormal lung tissues could be clearly seen after incision.

3 討論

隨著低劑量螺旋CT應(yīng)用于肺癌的早期篩查，診斷早期肺癌患者越來(lái)越多，胸腔鏡下肺葉或亞肺葉切除已經(jīng)成為肺小結(jié)節(jié)的常規(guī)手術(shù)，大部分肺內(nèi)結(jié)節(jié)因其體積小，無(wú)實(shí)性成分，跟正常肺組織區(qū)別度低，手術(shù)過(guò)程中外科醫(yī)生難以觸摸，術(shù)中通過(guò)觸診定位失敗為63%[10]，常常因定位失敗不得已而轉(zhuǎn)開(kāi)胸手術(shù)，或直接行患者肺葉切除，這顯然增加了患者的創(chuàng)傷，損失了患者的肺功能，既往研究表明在部分純GGO患者中使用亞肺葉切除的長(zhǎng)期生存率不低于肺葉切除[11]。因此為了解決這個(gè)問(wèn)題，國(guó)際上各種肺內(nèi)小結(jié)節(jié)術(shù)前定位方法應(yīng)運(yùn)而生。

目前較為常用的術(shù)前定位方法包括：Hook-wire（CT引導(dǎo)下經(jīng)皮膚穿刺鉤定位法）、CT引導(dǎo)下注射核素、染料、放置彈簧圈以及術(shù)中借助超聲裝置等。也有報(bào)道通過(guò)ENB引導(dǎo)注入亞甲蘭、生物膠及靛卡紅等染料進(jìn)行定位[8,12-14]，此外也有研究將亞甲藍(lán)和生物蛋白膠混合注入結(jié)節(jié)部位，可在肺表面形成可觸及的藍(lán)染區(qū)域[15]，但可能會(huì)影響病理科醫(yī)生尋找腫物且部分患者可能會(huì)對(duì)生物蛋白膠有潛在的過(guò)敏反應(yīng)，各有優(yōu)缺點(diǎn)。在這項(xiàng)研究中，通過(guò)ENB引導(dǎo)注入熒光染料定位直徑＜20 mm的肺結(jié)節(jié)，然后立馬行腔鏡下手術(shù)切除，靶病灶染色成功率100%，所有定位結(jié)節(jié)均成功切除，除1例患者術(shù)中因麻醉原因出現(xiàn)咳嗽導(dǎo)致引導(dǎo)管刺穿肺組織出現(xiàn)染料擴(kuò)散，在熒光腔鏡下整個(gè)肺表面出現(xiàn)大面積熒光綠染，難以區(qū)分結(jié)節(jié)位置，不利于實(shí)行肺段切除，但不影響術(shù)中楔形切除明確病理，因?yàn)樵跓晒馇荤R普通視圖下，可以觀察到肺膜表面刺穿的出血點(diǎn)，之前提到將ICG原液注入距結(jié)節(jié)0.5 cm處，外科醫(yī)生可將刺穿處周?chē)谓M織楔形切除，也可將結(jié)節(jié)順利切除明確病理，此外盡量控制ICG注入劑量可能對(duì)一旦刺穿肺染料進(jìn)入胸腔減少播散面積有幫助，我們中心經(jīng)驗(yàn)一般將ICG原液0.1 mL注入肺結(jié)節(jié)周?chē)苓_(dá)到最好手術(shù)效果。所以術(shù)中充分麻醉，以及有經(jīng)驗(yàn)的內(nèi)鏡醫(yī)生操作很有必要，特別是對(duì)術(shù)前打算行肺段切除的患者。熒光染料不同于既往美蘭與蛋白膠混合類(lèi)染色劑，前者注入肺組織后不會(huì)影響肺結(jié)節(jié)及周?chē)５姆谓M織結(jié)構(gòu)，只有在熒光下呈現(xiàn)綠色染色，自然狀態(tài)下不會(huì)給病理科醫(yī)生染色及診斷帶來(lái)不必要的麻煩，且術(shù)后外科醫(yī)生會(huì)再次在熒光下再次識(shí)別標(biāo)記結(jié)節(jié)，病理科醫(yī)生可直接按標(biāo)記位置取材。此外在手術(shù)過(guò)程中定位導(dǎo)航時(shí)間及等待手術(shù)切除間隔時(shí)間未顯著延長(zhǎng)總手術(shù)時(shí)間，在正常手術(shù)室就可以操作，不增加運(yùn)營(yíng)成本。

本研究我們可以總結(jié)得到以下經(jīng)驗(yàn)：①ENB引導(dǎo)下定位操作需在充分麻醉下及富有經(jīng)驗(yàn)的內(nèi)鏡醫(yī)生下進(jìn)行；②ENB引導(dǎo)下注入熒光染料定位可以更加精準(zhǔn)定位，且染料不會(huì)影響病理診斷；③術(shù)中使用熒光染料應(yīng)減少熒光劑的劑量，可以較少染料進(jìn)入胸腔后的播散。

綜上所述，ENB引導(dǎo)下熒光染色定位技術(shù)是一種損傷小、定位精準(zhǔn)、并發(fā)癥低的一項(xiàng)新技術(shù)，能夠提高目前微創(chuàng)外科下的精準(zhǔn)切除率，臨床上部分患者因術(shù)前心肺功能難以耐受肺葉切除，解剖性肺段切除成為這部分患者的首選。結(jié)合目前行解剖性肺段切除時(shí)，如何判斷腫瘤所在肺段位置，如何區(qū)分肺段之間分界，做到腫瘤根治同時(shí)不增加患者術(shù)后出現(xiàn)漏氣等并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)這些熱點(diǎn)問(wèn)題，ENB的精準(zhǔn)定位并結(jié)合患者術(shù)前3D重建結(jié)果，有望成為解剖性亞肺葉切除定位的首選方法。相信通過(guò)技術(shù)經(jīng)驗(yàn)的積累及后續(xù)病例的不斷擴(kuò)充，此項(xiàng)技術(shù)將獲得廣泛推廣。

Author contributions

Wang GM conceived and designed the study and analyzed the data. Luo KJ and Lin XD performed the ENB for nodule localization, Lin YB performed the surgical operation. All the authors had access to the data and approved the final manuscript as submitted. All figures are original and unpublished, and no funding was provided for this study.