薛孟華 汪建 韓勇 朱以芳 張娜 趙晉波 李小飛

肺癌是我國(guó)發(fā)病率和死亡率第一的惡性腫瘤，晚期肺癌的生存率為20%，隨著低劑量薄層計(jì)算機(jī)斷層掃描（computed tomography, CT）的廣泛推廣，肺癌的死亡率降低了20%，越來(lái)越多的患者以肺外周病變（peripheral pulmonary lesions, PPLs）就診，為臨床診斷提出了新的挑戰(zhàn)。微創(chuàng)診斷PPLs的方法包括支氣管鏡透支氣管壁肺活檢術(shù)（transbronchial lung biopsy, TBLB）及CT引導(dǎo)經(jīng)皮肺穿刺術(shù)。TBLB陽(yáng)性率僅為14%[1]，CT引導(dǎo)下經(jīng)皮肺穿刺活檢術(shù)陽(yáng)性率高達(dá)90%，而氣胸的發(fā)生率為24%，病變＜2 cm的肺外周結(jié)節(jié)經(jīng)皮肺穿氣胸發(fā)生率可高達(dá)30%，并且經(jīng)皮肺穿刺活檢術(shù)有腫瘤轉(zhuǎn)移種植的可能性[2]，目前臨床急需一種安全、有效診斷PPLs的方法。

電磁導(dǎo)航支氣管鏡（electromagnetic navigation bronchoscopy, ENB）是一項(xiàng)新出現(xiàn)的臨床技術(shù)，于1995年由以色列人Pinchas Gilboa發(fā)明，1998年約翰霍普金斯放射科的Solomon第一次提出電磁導(dǎo)航有助于支氣管鏡定位，2001年電磁導(dǎo)航系統(tǒng)與CT三維成像結(jié)合，并引入可調(diào)節(jié)方向的導(dǎo)管，ENB在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中取得良好的效果，2003年開(kāi)展第一例人體檢查，隨著大量臨床研究的開(kāi)展及診斷陽(yáng)性率的提高[3]， ENB被廣泛應(yīng)用于PPLs活檢，并在近兩年來(lái)逐步開(kāi)始應(yīng)用于PPLs手術(shù)定位和微波消融治療。

目前ENB在我國(guó)僅有少數(shù)單位開(kāi)展，現(xiàn)回顧我科自2017年7月-2018年12月18例ENB檢查臨床病例資料，總結(jié)ENB在PPLs診斷中的應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)，為進(jìn)一步治療和手術(shù)提供依據(jù)，探索ENB在胸外科領(lǐng)域的應(yīng)用。

1 材料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析空軍軍醫(yī)大學(xué)附屬第二醫(yī)院（唐都醫(yī)院）胸外科于2017年7月-2018年12月行ENB檢查的18例患者，21處病變，年齡53歲-80歲，平均年齡66.7歲，男性10例，其中8例有吸煙史，2例無(wú)吸煙史，女性8例，均無(wú)吸煙史，病變位于右肺上葉6處，右肺中葉3處，右肺下葉4處，左肺上葉8處，其中3例患者有2處病變（圖1），病變大小為11 mm-35 mm，中位大小17 mm，其中15處病變小于20 mm，6處病變大于20 mm。病變距胸膜距離5 mm-53 mm，中位距離16 mm，15處病變無(wú)支氣管通氣癥，6處病變有支氣管通氣癥。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①完善術(shù)前檢查（血常規(guī)、出凝血檢查、心電圖、心臟彩超、肺功能），無(wú)檢查禁忌癥，能耐受ENB檢查及全麻；②檢查前胸部CT提示病變位于肺外周，常規(guī)氣管鏡檢查無(wú)法取到活檢；③檢查前無(wú)明確病理診斷；④征求家屬知情同意并簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①未成年人或者體格瘦小者，6級(jí)支氣管直徑＜2 mm，無(wú)法插入引導(dǎo)鞘管；②一般情況差、體質(zhì)衰弱不能耐受支氣管鏡檢查者；③有精神不正常，無(wú)法配合CT檢查者；④急性心血管疾病者，如不穩(wěn)定性心絞痛、心肌梗塞、嚴(yán)重心律失常、嚴(yán)重心功能不全、主動(dòng)脈瘤等；⑤麻醉藥物過(guò)敏者，無(wú)法用其他藥物代替者；⑥嚴(yán)重出血傾向及凝血機(jī)制障礙者；⑦無(wú)法獲得知情同意者。

1.3 ENB操作方法

1.3.1 ENB原理 美敦力公司Super Dimension電磁導(dǎo)航系統(tǒng)是基于電磁導(dǎo)航系統(tǒng)、虛擬支氣管鏡和三維CT相結(jié)合的一種新技術(shù)，利用磁場(chǎng)的原理，將一塊可以產(chǎn)生微磁場(chǎng)的定位板（Location Board）置于患者身下，在患者體表放置三聯(lián)體傳感器（Patient Sensors）做基本定位（導(dǎo)航衛(wèi)星），利用胸部薄層CT掃描重建虛擬3D支氣管樹(shù)（地圖），設(shè)計(jì)經(jīng)支氣管到PPLs的路徑，將可見(jiàn)感應(yīng)到微磁場(chǎng)的定位導(dǎo)向管（locatable guide, LG）（導(dǎo)航儀）按照術(shù)前規(guī)劃好的路徑，通過(guò)推進(jìn)和調(diào)節(jié)導(dǎo)向管方向到達(dá)病灶。

1.3.2 操作流程 ①術(shù)前規(guī)劃路徑：胸部薄層CT掃描，掃描層厚為1 mm-1.25 mm，層間距為0.8 mm-1.0 mm，掃描層數(shù)50層-690層，圖像分辨率512×512，并以DICOM格式并刻錄光盤(pán)，用磁導(dǎo)航系統(tǒng)術(shù)前計(jì)劃電腦讀取光盤(pán)，重建虛擬支氣管，標(biāo)記隆突，右主支氣管、右肺中葉、右肺下葉、左主支氣管、左肺下葉五個(gè)注冊(cè)點(diǎn)，設(shè)定目標(biāo)病灶，尋找到達(dá)目標(biāo)病灶的路徑并做標(biāo)記。②電磁導(dǎo)航術(shù)前準(zhǔn)備：將已規(guī)劃好路徑的數(shù)據(jù)復(fù)制到電磁導(dǎo)航系統(tǒng)主機(jī)，在患者身下置入定位板并將其與系統(tǒng)連接，將三聯(lián)體傳感器分別置于患者胸骨角及雙側(cè)第8肋骨與腋中線連線處，確定其位于磁場(chǎng)中，按照電磁導(dǎo)航擴(kuò)展工作通道（extended working channel, EWC）長(zhǎng)度標(biāo)記活檢鉗。③ENB活檢：采取喉罩全麻，置入支氣管鏡（BF-1T260, Olympus, Tokyo, Japan），將電磁導(dǎo)航EWC及LG鎖定，經(jīng)支氣管鏡活檢通道置入，按照提示完成注冊(cè)，注冊(cè)結(jié)束后，按照術(shù)前規(guī)劃好的路徑，不斷調(diào)節(jié)導(dǎo)航探頭的方向，將EWC及LG送到病灶附近，保留EWC，拔出LG至氣管后再次將LG送至病灶，確定位置無(wú)變化，拔出LG并將有標(biāo)記的活檢鉗送入EWC活檢，活檢數(shù)次后將LG再次送入確定位置，反復(fù)數(shù)次，直到取到滿意組織即可。

圖 1 21處PPLs病變分布圖，右肺上葉6處，右肺中葉3處，右肺下葉4處，左肺上葉8處。Fig 1 PPLs map of 21 nodules, 6 nodules in right upper lobe, 3 nodules in right middle lobe, 4 nodules in right lower lobe, 8 nodules in left upper lobe. PPLs: peripheral pulmonary lesions.pulmonary lesions

1.4 結(jié)果判定標(biāo)準(zhǔn) 經(jīng)病理學(xué)家明確得出診斷，如肺癌，肺結(jié)核等，定義為明確診斷；對(duì)于病理學(xué)家僅僅描述為炎性滲出、壞死及纖維組織增生等情況定義為不明確診斷。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 24.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

18例患者，其中V6導(dǎo)航系統(tǒng)檢查17例，V7導(dǎo)航系統(tǒng)檢查1例，V6導(dǎo)航系統(tǒng)設(shè)計(jì)路徑用時(shí)10 min-48 min，所有病例均在V7導(dǎo)航系統(tǒng)中重新設(shè)計(jì)路徑，設(shè)計(jì)路徑時(shí)間為3 min-10 min，導(dǎo)航到達(dá)病灶時(shí)間（包含注冊(cè)、導(dǎo)航、到達(dá)病變活檢）為25 min-80 min。18例電磁導(dǎo)航支氣管活檢明確病理診斷11例，其中診斷為腺癌8例，5例行基因檢測(cè)為陽(yáng)性，口服靶向藥物治療，3例基因檢測(cè)為陰性，診斷為結(jié)核1例，診斷為小細(xì)胞肺癌2例，未明確診斷7例，其中3例拒絕進(jìn)一步檢查，4例行胸腔鏡楔形切除術(shù)，術(shù)后病理診斷為腺癌（見(jiàn)表1）。診斷陽(yáng)性率為61.1%，敏感性為73.3%，病變＜2 cm有15處，其中8處明確診斷，診斷陽(yáng)性率為53.3%，病變＞2 cm有6處，其中6例明確診斷，診斷陽(yáng)性率為100%（P=0.04），無(wú)支氣管通氣癥病變15處，其中9例明確診斷，診斷陽(yáng)性率為60%，有支氣管通氣癥病變6處，其中5例明確診斷，診斷陽(yáng)性率為83.3%（P=0.306）（表2），活檢中未發(fā)生氣胸及出血并發(fā)癥。

表 1 患者一般情況Tab 1 Clinical characteristics of patients

3 討論

3.1 ENB在臨床診斷中的應(yīng)用價(jià)值 越來(lái)越多的研究顯示，ENB對(duì)于肺外周疾病的診斷具有重要的價(jià)值。Rivera等關(guān)于ENB活檢的前瞻性研究顯示診斷陽(yáng)性率為68%，而回顧性研究的診斷陽(yáng)性率為71%[4]，比我們研究的陽(yáng)性率略高。在我們的研究中有1例患者發(fā)現(xiàn)右肺病變3年，2017年左肺上葉出現(xiàn)磨玻璃樣病變，右側(cè)病變大小無(wú)變化，對(duì)右肺上葉及左肺上葉病變均行ENB檢查，右肺上葉準(zhǔn)確到達(dá)病變并活檢，左肺上葉病變導(dǎo)航時(shí)，由于支氣管管腔狹窄，用活檢鉗擴(kuò)通支氣管后，導(dǎo)航擴(kuò)展通道仍無(wú)法進(jìn)入，在距病變1.6 cm處將已標(biāo)記活檢鉗往后延伸標(biāo)記1.6 cm后取活檢，患者兩處活檢病理均考慮肺組織慢性炎伴炎性滲出及纖維組織增生，未進(jìn)一步檢查出院，歸類(lèi)到未明確診斷組，因此導(dǎo)致活檢陽(yáng)性率略低。Gex等[5]對(duì)1,033例PPLs采用亞組分析和meta回歸分析研究顯示，ENB診斷陽(yáng)性率介于55.7%-87.5%之間，敏感性為71.1%，Zhang等[6]對(duì)1,106例PPLs患者做meta分析顯示診斷敏感性高達(dá)100%，這與我們研究的診斷陽(yáng)性率（61.1%）及敏感性（73.3%）相似。但Ost等[7]報(bào)道一項(xiàng)關(guān)于581例ENB的前瞻性研究得出了相反的結(jié)論，單獨(dú)ENB活檢陽(yáng)性率低于單獨(dú)支氣管鏡檢查，僅38.5%的患者經(jīng)電磁導(dǎo)航系統(tǒng)確診，由于此項(xiàng)研究在選擇病例、麻醉方法、取樣方法以及麻醉方法中存在差異，同樣在我們的研究中也存在病例選擇的差異，我們選用常規(guī)支氣管鏡未確診的肺外周病變患者，使導(dǎo)致診斷陽(yáng)性率降低。另外Ost等[7]認(rèn)為ENB活檢率低與在同一部位活檢有關(guān)，導(dǎo)致活檢“全有”或“全無(wú)”，而我們?cè)谛谐Ｒ?guī)支氣管鏡活檢中，兩次活檢鉗取同一部位的概率極低，而磁導(dǎo)航系統(tǒng)在升級(jí)到V7系統(tǒng)后，已將此做優(yōu)化，可以對(duì)活檢部位標(biāo)記，以免重復(fù)在同一個(gè)地方活檢造成“全有”或“全無(wú)”，使活檢陽(yáng)性率提高到96.8%[8]。

Sun等[9]認(rèn)為ENB的診斷率與性別、年齡、病灶大小、病灶位置、氣道與結(jié)節(jié)的關(guān)系、結(jié)節(jié)與肺胸膜的距離無(wú)關(guān)，Brownback等[10]對(duì)55例PPLs研究顯示有無(wú)支氣管通氣征對(duì)診斷陽(yáng)性率無(wú)影響（P=0.35），病灶直徑＞3 cm的病變與直徑＜3 cm的病變二者診斷陽(yáng)性率無(wú)顯著增加（P=0.22）。我們的研究也顯示支氣管通氣癥對(duì)明確診斷無(wú)影響（P=0.306），但在我們的研究中發(fā)現(xiàn)，病變?cè)酱驟NB活檢的陽(yáng)性率越高，病變＞2 cm比病變＜2 cm診斷陽(yáng)性率顯著增加（P=0.04）。

表 2 病變大小以及有無(wú)支氣管通氣癥與診斷的關(guān)系Tab 2 Comparisons of size and air bronchograms for the diagnosis of lesions

3.2 如何提高ENB診斷陽(yáng)性率 單獨(dú)應(yīng)用ENB檢查陽(yáng)性率介于67%-84%[3]，Eberhardt等對(duì)118例經(jīng)ENB和徑向超聲探頭（radial endobronchial ultrasound, r-EBUS）檢查的隨機(jī)性研究表明，ENB的診斷陽(yáng)性率為59%，而r-EBUS的陽(yáng)性率為69%，而聯(lián)合應(yīng)用二者可使診斷的陽(yáng)性率提高到88%，高于單獨(dú)使用（P=0.02）[11]。此外Lamprecht等報(bào)道ENB聯(lián)合細(xì)胞學(xué)快速現(xiàn)場(chǎng)評(píng)估（rapid on-site cytopathologic evaluation,ROSE）的診斷敏感性為84.6%，特異性為100%[12]。因此，ENB檢查時(shí)如果能聯(lián)合使用r-EBUS、ROSE，可提高診斷陽(yáng)性率，這也是我們后期研究中需要彌補(bǔ)的地方。另外，Samuel等[13]報(bào)道，相同條件下不同的活檢方式診斷陽(yáng)性率不同，活檢鉗活檢的診斷率為75%，細(xì)針穿刺活檢診斷率為73%，而細(xì)胞刷檢和支氣管肺泡灌洗（bronchoalveolar lavage, BAL）的診斷率分別為41%和為30%，由于刷檢和灌洗的易用性及安全性，尤其適用于感染患者，雖然診斷陽(yáng)性率低，但仍在臨床中廣泛應(yīng)用。黃海濤等[14]將ENB與r-EBUS相結(jié)合，同時(shí)使用細(xì)針穿刺、細(xì)胞刷檢、活檢，診斷陽(yáng)性率達(dá)90%。因此在行ENB檢查時(shí)不僅僅是只做活檢，還應(yīng)當(dāng)聯(lián)合刷檢、灌洗，尤其是穿刺活檢（transparenchymal nodule access, TPNA），以提高診斷陽(yáng)性率。

3.3 ENB在臨床中的其他應(yīng)用 PPLs術(shù)中定位一直是胸外科的難題，目前常采用的方法是CT引導(dǎo)下經(jīng)皮肺穿放置彈簧圈或者注入凝膠來(lái)標(biāo)記病變，但是氣胸的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)高達(dá)30%[15]，而且醫(yī)護(hù)人員要遭受電離輻射，隨著ENB——“精準(zhǔn)到達(dá)病變”——被越來(lái)越多的臨床醫(yī)生認(rèn)可，而且ENB無(wú)放射線暴露的危險(xiǎn)，因此術(shù)前利用ENB標(biāo)記

PPLs逐步在臨床中應(yīng)用。Krimsky等[16]對(duì)21例經(jīng)ENB染色標(biāo)記胸膜的患者做回顧性研究表明，81%的病例在手術(shù)時(shí)臟胸膜可染色標(biāo)記，并且經(jīng)靛藍(lán)胭脂的病變3 d后仍可以看到染色劑。因此對(duì)于無(wú)法在手術(shù)室行ENB檢查的單位推薦行靛藍(lán)胭脂染色。Luo等[17]改良了此方法，通過(guò)對(duì)30例患者的PPLs注入生物膠、凝血酶及亞甲藍(lán)染色，術(shù)中可更明顯觸摸到結(jié)節(jié)，提高術(shù)中定位準(zhǔn)確性。但是亞甲藍(lán)染色對(duì)于一些長(zhǎng)期抽煙且吸煙量較大的患者可能出現(xiàn)染色不明顯，隨著胸腔鏡熒光內(nèi)鏡的廣泛應(yīng)用，可以通過(guò)ENB注入熒光染色劑，使病變部位在術(shù)中更直觀。

立體定位放療對(duì)于無(wú)法耐受手術(shù)的PPLs患者是一個(gè)較理想的治療方法。對(duì)于病變較小而無(wú)法準(zhǔn)確定位者，可以選擇ENB標(biāo)記定位。Hagmeyer[18]報(bào)道了6例經(jīng)ENB放置放療基準(zhǔn)定位器，其中3例患者由于咳嗽，14 d后出現(xiàn)定位器移位，再次定位后均治療成功，并且無(wú)放療相關(guān)并發(fā)癥。

ENB檢查對(duì)肺移植患者也一樣適用，Panchabhai[19]報(bào)道了10例肺移植術(shù)后新發(fā)PPLs患者行ENB檢查，并聯(lián)合r-EBUS及ROSE，其中7例診斷為感染，2例診斷為肺癌，1例陰性，因此ENB對(duì)于肺移植術(shù)后的結(jié)節(jié)不僅安全，而且有著較高的診斷率，是否能應(yīng)用于肺葉切除術(shù)后患者的診斷和治療目前尚無(wú)報(bào)道，后期需要我們持續(xù)研究，為術(shù)后PPLs患者診斷和無(wú)創(chuàng)治療提供依據(jù)。

3.4 ENB檢查的缺點(diǎn) ENB規(guī)劃路徑需要參照薄層CT掃描，而在規(guī)劃路徑后如果病變有變化，無(wú)法“更新路徑”，并且在活檢中無(wú)法用實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)判斷是否到達(dá)病變，這兩種情況都會(huì)導(dǎo)致活檢失敗，因此在胸部CT掃描后應(yīng)盡快檢查以減少誤診。此外ENB檢查費(fèi)用較高，目前僅耗材費(fèi)用需要1.3萬(wàn)元，與腔鏡肺切除術(shù)費(fèi)用相當(dāng)，對(duì)有些中低收入家庭來(lái)說(shuō)是一筆不小的支出，也嚴(yán)重制約了其進(jìn)一步的臨床應(yīng)用。隨著技術(shù)的提高以及醫(yī)保政策的調(diào)整，這些缺點(diǎn)會(huì)逐漸得到克服。

總之，ENB對(duì)PPLs活檢安全有效，對(duì)病變＞2 cm的診斷陽(yáng)性率較高，聯(lián)合r-EBUS、ROSE以及多種活檢方式可進(jìn)一步提高活檢陽(yáng)性率，隨著電磁導(dǎo)航技術(shù)的不斷完善提高，可為更多的患者提供精準(zhǔn)檢查及治療。

Author contributions

Xue MH, Zhao JB, and Li XF conceived and designed the study. Xue MH performed the experiments. Xue MH, Zhang N, Zhu YF,analyzed the data. Xue MH, Zhao JB contributed analysis tools. Li XF, Wang J, Han Y, and Zhao JB provided critical inputs on design, analysis, and interpretation of the study. All the authors had access to the data. All authors read and approved the final manuscript as submitted.