王 萍，鐘建民，虞雄鷹，吳華平，易招師，查 劍，李小燕，徐瑜欣

(南昌大學(xué)附屬兒童醫(yī)院、江西省兒童醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科,南昌 330006)

阿米巴腦炎是一種罕見且致命的疾病，其診斷具有挑戰(zhàn)性，而狒狒巴拉姆希阿米巴腦炎(Balamuthia amoebic encephalitis，BAE)更是非常罕見，死亡率接近98%[1]。阿米巴是一種自生生活的阿米巴原蟲，不僅可感染免疫力低下者為宿主，還能感染免疫能力正常者，導(dǎo)致出血壞死性腦炎或肉芽腫性腦炎，臨床上表現(xiàn)與結(jié)核性腦炎、化膿性腦炎相似，無特異性，所以診斷困難，國內(nèi)亦少見報道。現(xiàn)將南昌大學(xué)附屬兒童醫(yī)院1例經(jīng)宏基因組測序(metagenomic next-generation sequencing，mNGS)診斷的BAE報告如下。

1 臨床資料

1.1 一般情況

患兒，女，9歲9個月，以“食納差半月，嘔吐、發(fā)熱1周，運動障礙3 d，意識障礙半天”為主訴入南昌大學(xué)附屬兒童醫(yī)院。2018年12月12日開始出現(xiàn)食納差，8 d后開始出現(xiàn)嘔吐，嘔吐呈非噴射狀，尤以進食后為著，為胃內(nèi)容物，無咖啡色樣物，量一般，伴有發(fā)熱，體溫最高超過39 ℃，無畏寒、寒戰(zhàn)，熱型不規(guī)則，12 d后開始出現(xiàn)運動障礙，不能獨自行走，14 d傍晚開始出現(xiàn)頭痛，無法確定疼痛性質(zhì)及部位，逐漸出現(xiàn)視物不清，繼之出現(xiàn)意識障礙，遂于2018年12月27日轉(zhuǎn)入本院。

查體：T 37.5 ℃，P 110 次·min-1，R 18 次·min-1，BP 116/79 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，發(fā)育正常，全身有花紋，呈深昏迷狀，Glassow評分：7分[睜眼2分(疼痛刺激時)、最佳運動反應(yīng)4分(因疼痛屈曲收縮)、最佳語言反應(yīng)1分(無說話反應(yīng))]，雙側(cè)瞳孔不等大、左側(cè)瞳孔5 mm，對光反射遲鈍，右側(cè)瞳孔2 mm，對光反射遲鈍，伴有水平震顫，無落日征，稍頸抵抗，咽部充血，扁桃體無腫大，心肺腹查體無異常，四肢肌力無法配合檢查，四肢肌張力正常，生理反射存在，雙側(cè)巴氏征陽性，余病理反射未引出。毛細血管充盈時間(CRT)2 s。

1.2 輔助檢查

動脈血氣分析：氫離子濃度(pH)7.425，二氧化碳分壓(PCO2)39.1 mmHg(5.21 kPa)，氧分壓(PO2)50.4 mmHg(6.72 kPa)，血氧飽和度(SO2)86%，全血剩余堿(ABE)1.3 mmol·L-1，組織間液剩余堿(SBE)1.2 mmol·L-1，電解質(zhì)正常。白細胞9.08×109L-1，中性粒細胞76.4%，血小板328×109L-1，C反應(yīng)蛋白0.1 mg·L-1，肌酸激酶正常，肝腎功能正常。腦脊液：淡黃微混，白細胞計數(shù)331×106L-1，淋巴細胞78%，中性粒細胞22%，蛋白定量3000 mg·L-1(↑)，葡萄糖1.42 mmol·L-1(↓)，氯化物119.28 mmol·L-1，乳酸5.4 mmol·L-1，新型隱球菌涂片、抗酸染色、革蘭染色陰性，腦脊液培養(yǎng)陰性。結(jié)核菌素實驗(PPD)、結(jié)核感染T細胞斑點試驗(T-SPOT)正常，呼吸道病原體陰性，血培養(yǎng)陰性，心電圖正常，胸部X線片示支氣管炎；MRI平掃亦雙側(cè)大腦部分皮層及皮層下、小部分皮層、左背側(cè)丘腦、雙側(cè)大腦腳、胼胝體及腦干多發(fā)異常信號(封三圖1)。

A：右側(cè)枕葉T2Flair高信號；B—C：雙側(cè)顳葉內(nèi)側(cè)、左側(cè)額葉皮層及皮層下白質(zhì)、左背側(cè)丘腦、雙側(cè)大腦腳、腦干及小腦皮層見斑片狀長T2Flair高信號；D—E：右側(cè)枕葉、雙側(cè)顳葉內(nèi)側(cè)、左側(cè)額葉皮層皮層下白質(zhì)見斑片狀稍長T2高信號；F：右側(cè)枕葉、雙側(cè)顳葉內(nèi)側(cè)可見斑片狀DWI高信號，胼胝體壓部見點狀DWI高信號。

圖1 患兒頭顱MRI表現(xiàn)(女，9歲9個月)

1.3 治療及結(jié)果

入院后患兒一直處于昏迷狀態(tài)，低流量面罩給氧下面色及口唇無明顯發(fā)紺，經(jīng)皮血氧飽和度98%，但患兒循環(huán)差(全身有花紋、CRT 3s，尿量減少)，動脈血氣分析pO250.4 mmHg(6.72 kPa)，pCO239.1 mmHg(5.20 kPa)，考慮Ⅰ型呼吸衰竭，給予氣管插管連接呼吸機輔助通氣，先后給予阿昔洛韋、頭孢噻肟抗感染，甘露醇降顱壓，多巴胺、酚妥拉明改善循環(huán)，大劑量丙種球蛋白調(diào)節(jié)免疫和補液等治療，患兒病情仍繼續(xù)加重，Glassow評分5—6分，全身有紫紋，CRT 4 s，腦脊液常規(guī)生化提示結(jié)核性腦膜炎可能性大。入院第3天經(jīng)家屬同意加用四聯(lián)抗結(jié)核+激素(小劑量地塞米松)診斷性治療，病情仍進行性加重，第4天出現(xiàn)血壓不穩(wěn)、體溫不升，雙側(cè)瞳孔散大，左側(cè)5 mm，右側(cè)7 mm，對光反射逐漸消失，外送腦脊液mNGS檢測(華大基因病原微生物高通量基因測序)提示病原體為狒狒巴拉姆希阿米巴，加用甲硝唑抗原蟲，第5天尿量明顯增多(24 h尿量3215 mL)，出現(xiàn)中樞性尿崩，血壓不穩(wěn)，給予補液、腎上腺素等抗休克治療，仍無明顯好轉(zhuǎn)，入院第9天家屬簽字放棄治療，撤機后患兒死亡。

2 討論

棘阿米巴是自生生活阿米巴，普遍存在于土壤、灰塵和水源等各種環(huán)境中[1]。棘阿米巴是潛在的人類病原體，其滋養(yǎng)體可通過損傷的皮膚、角膜及呼吸道侵入人體，寄生在眼、腦部位，臨床以棘阿米巴角膜炎(acanthamoeba keratitis，AK)最為常見，也可引起肉芽腫性阿米巴腦炎(granulomatous amoebic encephalitis，GAE)，常見于晚期人類免疫缺陷病毒(HIV)感染、器官移植或慢性衰弱疾病等免疫系統(tǒng)受損人群，棘阿米巴GAE是一種罕見致死性疾病[2]。狒狒巴拉姆希阿米巴是1986年在美國加州圣地亞哥動物園一只死于腦炎的狒狒腦組織尸檢中被首次發(fā)現(xiàn)[3]。與棘阿米巴類似，也是一種自生生活阿米巴，包括滋養(yǎng)體和包囊兩種形式；與棘阿米巴不同的是狒狒巴拉姆希阿米巴有多個細胞核[4-5]。在1993年，其被指定為一個新的屬，即狒狒巴拉姆希阿米巴屬[6]。近年來，許多研究發(fā)現(xiàn)狒狒巴拉姆希阿米巴是棘阿米巴屬的近親，BOOTON等[7-8]證實兩者rRNA序列差異在17.9%～21.1%之間，現(xiàn)在一般把狒狒巴拉姆希阿米巴歸為棘阿米巴屬。

自1986年首次報道以來，已有200多例狒狒巴拉姆希阿米巴感染報道，北美洲和拉丁美洲南部溫帶地區(qū)發(fā)現(xiàn)的病例最多[9-10]，日本等亞洲地區(qū)亦有報道[9]，免疫系統(tǒng)受損者更易感染[11]。不同于棘阿米巴腦炎的是，狒狒巴拉姆希阿米巴在免疫力正常的個體及兒童中也有報道[12-13]，BAE通常亞急性或慢性起病，其感染可能與皮膚破損、鼻黏膜損傷或角膜感染[14]相關(guān)，通過血液循環(huán)播散至肺及大腦中，從而引起出血性壞死。傳播途徑為呼吸道、皮膚或器官移植，潛伏期在原發(fā)性感染后數(shù)周至數(shù)月不等。臨床癥狀為頭痛、發(fā)熱、惡心、精神狀態(tài)異常、易怒、偏癱、顱神經(jīng)麻痹、幻覺、畏光、睡眠和語言障礙、癲癇等癥狀，無特異性[14]。腦脊液檢測不易分離出狒狒巴拉姆希阿米巴，而白細胞計數(shù)升高，以淋巴細胞為主，蛋白含量升高，萄葡糖可正?；蚪档蚚12]。影像學(xué)表現(xiàn)無特異性[12]，全腦的單灶或多灶環(huán)形強化病變，伴有腦積水或水腫，也可呈占位性病變等[15-16]。病情進展迅速，通常在1周至數(shù)月死亡，大多通過腦組織活檢查出病原體獲確診。因為單純形態(tài)學(xué)難以正確分類，rRNA測序被認為是變形蟲和其他生物分類中更為準(zhǔn)確的評估方法[17]，基因檢測對于阿米巴腦炎更具診斷意義[18]。BAE罕見且病死率高，目前沒有公認的治療方案，臨床上通常予戊烷脒、氟康唑、磺胺嘧啶、氟胞嘧啶和大環(huán)內(nèi)酯聯(lián)合用藥[19]。2003年SUNGMI等[20]報道1例72歲女性早期采用戊烷脒(靜脈注射300 mg·d-1)、磺胺嘧啶(口服1.5 g,4 次·d-1)、氟康唑(400 mg·d-1)、克拉霉素(500 mg，3 次·d-1)聯(lián)合治療治療成功的報道。

本例患者為兒童，亞急性起病，有發(fā)熱、頭痛、嘔吐，肢體癱瘓、意識障礙等癥狀；腦脊液檢測白細胞計數(shù)升高，以淋巴細胞為主，蛋白含量升高，萄葡糖降低；磁共振提示多發(fā)性異常強化病變，病程進展相對較慢，病程第20天癥狀進展達峰，出現(xiàn)體溫不升、血壓不穩(wěn)、瞳孔散大不對稱、對光反射消失、中樞性尿崩等，于病程第24天死亡。該患兒病程長，起病相對緩慢，腦脊液白細胞增高，但以淋巴細胞為主，涂片及培養(yǎng)均未檢出細菌，抗生素治療無效等均不支持化膿性腦膜炎診斷；此外，抗酸染色、革蘭染色陰性，PPD、T-SPOT正常，并給予診斷性抗結(jié)核治療無效等也不支持結(jié)核性腦炎及真菌性腦炎診斷?？紤]與狒狒巴拉姆希阿米巴腦炎臨床及影像特征相似，經(jīng)mNGS證實為腦脊液存在狒狒巴拉姆希阿米巴病原體，故本例診斷明確。本例患兒平素健康，無免疫缺陷，符合文獻[11-13]中不僅可見于免疫低下也可見于免疫正常兒童觀點，如果本病發(fā)病于免疫正常嬰兒、幼兒或兒童，甚至可呈急性起病經(jīng)過[1-3]。遺憾的是由于診斷明確后病情進展迅速，告知病情后家屬放棄治療，未按文獻報道可能有效的方法進行治療。

本例結(jié)合文獻復(fù)習(xí)提示，狒狒巴拉姆希阿米巴也可能成為人類中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染的重要病原體。尤其是臨床特征提示結(jié)核性腦膜炎或化膿性腦膜炎，而各種常規(guī)病原學(xué)檢測均為陰性，抗菌或抗癆治療又無效時，臨床醫(yī)生可考慮排外BAE的可能，及時進行mNGS檢測。