梁秋峰，陳 奇，毛紅芳，曹云桂

卵巢早衰(premature ovarian failure，POF)是指女性在40歲之前出現(xiàn)性腺功能的下降，出現(xiàn)繼發(fā)性閉經(jīng)(≥4個月),卵泡刺激素(follicular stimulating hormone，F(xiàn)SH)升高(>40 IU/L),雌激素(estrogen,E2)下降(<73.2 pmol/L),黃體生成素(luteinizing hormone，LH)升高或正常，同時伴有圍絕經(jīng)期的癥狀，如月經(jīng)不調(diào)、閉經(jīng)、潮熱、心煩、胸悶、失眠等[1]。有研究[2]報道，POF發(fā)病率隨著年齡而增長，40歲以前為1%，30歲以前為0.1%，其對女性的身心健康產(chǎn)生嚴重的影響。目前,激素替代治療(hormone replacement therapy，HRT)是POF公認的有效治療方案，需要長期服用激素才能保證持續(xù)效果，而且不良反應(yīng)大，有研究[3]發(fā)現(xiàn)，長期使用E2會加大子宮內(nèi)膜癌及其他雌激素靶器官的發(fā)病率。祖國醫(yī)學根據(jù)POF的臨床癥狀認為其屬中醫(yī)學中的“月經(jīng)量少” “血枯” “經(jīng)斷前后諸證”等范疇，腎為先天之本，元氣之根，故中醫(yī)認為POF首當責之于腎。現(xiàn)代醫(yī)家對POF病機的認識雖各有不同，但以腎虛為主，腎精虧虛是POF重要的病機環(huán)節(jié)[4]?，F(xiàn)代藥理研究[5]表明六味地黃丸具有滋陰補腎、補腎陰虛的功效。本研究基于腎陰虛型POF病人的基本病理特征，觀察雌孕激素替代治療聯(lián)合六味地黃丸在腎陰虛型POF病人中的臨床療效，為臨床治療POF提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選擇2018年1-12月在我院就診、確診為腎陰虛型POF病人164例，分為A、B、C、D組，A、B、C組均用藥治療且隨機分組，A組41例、B組43例、C組40例，不愿用藥、要求觀察者40例為D組。4組病人年齡、病程等差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)(見表1)。納入標準：西醫(yī)診斷標準[6]，年齡<40歲,閉經(jīng)≥4個月,2次閉經(jīng)間隔1個月以上，血清FSH>40 U/L(2次檢查間隔1個月以上)，和/或LH >30 mIU/L，E2<73.2 pmoL/L；中醫(yī)腎陰虛證表現(xiàn)[7]，腰痛酸軟無力、頭暈耳鳴、面部潮紅、潮熱多汗、咽干顴紅、舌紅少津、脈細弱、月經(jīng)不調(diào)、經(jīng)閉等，以上癥狀有3項或以上。排除標準：有嚴重高血壓、內(nèi)分泌、惡性腫瘤、子宮及附件切除手術(shù)史、已經(jīng)使用過激素替代治療或妊娠或哺乳狀態(tài)者。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會同意，且所有入選病人均簽署知情同意書。

1.2 方法 A組：采用常規(guī)的雌孕激素(芬嗎通，Abbott Biological B.V.，荷蘭，注冊證號H20150346)替代治療，口服1 mg，1次/天,(先服用白片14 d，再服用灰片14 d)連續(xù)用藥28 d后繼續(xù)下一周期，共6個周期。B組：采用六味地黃丸(通化茂祥制藥有限公司，國藥準字號Z22024797)治療，8 粒/次，3次/天，飯后服藥，共服6個周期。C組：同服雌孕激素和六味地黃丸，用法及用量同上，共6個周期。D組：不用藥,不干預(yù)，觀察6個周期。

表1 4組病人年齡、初潮時間和病程比較

1.3 觀察指標 4組病人分別于治療(觀察)前和治療(觀察)3個周期、6個周期后，于月經(jīng)來潮后2～4 d(仍然沒有來月經(jīng)者可以在任何時間)，早上9點采集空腹靜脈血3 mL，采用電化學分光法檢測各組血清FSH、LH、E2水平。并采用改良Kupperman評分法[8]對4組病人的腎陰虛癥候進行評分及積分比較[9]。療效判定：治愈，面部潮紅、潮熱多汗等臨床表現(xiàn)明顯改善,連續(xù)4個月以上月經(jīng)正常，復(fù)查血清FSH、E2、LH水平正常，卵巢出現(xiàn)正常排卵或者病人出現(xiàn)妊娠；好轉(zhuǎn)，面部潮紅、潮熱、多汗等臨床表現(xiàn)減輕，閉經(jīng)情況雖有改善，周期仍然不正常，復(fù)查血清FSH、E2、LH水平有改善或者接近正常；無效，臨床表現(xiàn)未改善，仍然閉經(jīng),復(fù)查血清FSH、E2、LH 水平無明顯變化。治療總有效率=(有效例數(shù)+治愈例數(shù))/總例數(shù)×100%。

1.4 統(tǒng)計學方法 采用方差分析、q檢驗和秩和檢驗。

2 結(jié)果

2.1 4組病人性激素水平比較 治療前4組病人血清FSH、LH、E2水平差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；A、B、C組在治療3、6個周期后，與D組比較，F(xiàn)SH、LH水平均明顯下降(P<0.01)，E2水平明顯升高(P<0.01)，且與治療前相比差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。D組FSH、LH、E2水平在觀察3、6個周期后與觀察前差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)(見表2)。

表2 4組病人性激素水平比較

q檢驗：與治療前比較**P<0.01；與治療3個周期后比較##P<0.01；與A組比較▲▲P<0.01；與B組比較■■P<0.01；與C組比較△△P<0.01

2.2 中醫(yī)癥候積分比較 4組病人治療前臨床癥狀積分差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療3、6個周期后差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)；A、B、C組在治療3、6個周期后均較治療前積分明顯降低(P<0.01)；D組隨著觀察時間延長，雖較前癥狀積分略減少，但與觀察前相比無統(tǒng)計學意義(P>0.05)(見表3)。

表3 4組病人中醫(yī)癥候積分比較分)

q檢驗：與治療前比較**P<0.01；與治療3個周期后比較##P<0.01；與A組比較▲▲P<0.01；與B組比較■■P<0.01；與C組比較△△P<0.01

2.3 4組病人有效性比較 A、B、C組在治療后的總有效率均達到75%以上，明顯高于D組的17.50%(P<0.01)；C組在治療后總有效率最高，達82.5%(P>0.05)(見表4)。

表4 4組病人臨床有效性比較(n)

3 討論

目前，POF的病因復(fù)雜，多數(shù)學者認為與免疫性、遺傳性、環(huán)境因素、生活方式和感染因素等有關(guān)[10-11]。由于該病病因及發(fā)病機制均不明確，故臨床治療尚無有效措施。目前，西醫(yī)常規(guī)的治療方式為HRT，但長期進行HRT有增加乳腺癌、心臟病和中風的風險及肝腎功能損害等[12]。我國傳統(tǒng)醫(yī)學認為卵巢功能減退的病因病機與腎密切相關(guān)?！饵S帝內(nèi)經(jīng)》中記載“女子七歲，腎氣盛；二七而天癸至，任脈通，月事以時下，七七任脈虛，太沖脈衰少，天癸竭，地道不通也”[13]。說明腎氣的盛衰，天癸的至竭直接關(guān)系著女子月經(jīng)的來潮及孕育，腎陰是腎所藏之陰精，是腎氣功能活動的物質(zhì)基礎(chǔ)，腎精充足則腎氣盛，若腎陰虧虛，則精虧血少，沖任血虛，血海不能按時滿，可致月經(jīng)過少、閉經(jīng)。此外根據(jù)《傅青主女科》中記載“經(jīng)水出諸腎，經(jīng)水早斷，似乎腎水衰涸”，說明POF發(fā)病的根本病機在于腎虛，而腎陰虛是其常見證型，如潮熱多汗，月經(jīng)不調(diào)，經(jīng)閉等與雌激素缺乏的臨床癥狀基本相似,故治療主要以滋補腎陰為主。

六味地黃丸是由東漢醫(yī)圣張仲景《金匱要略》中的方藥衍化而來，由熟地黃、山茱萸、山藥、澤瀉、牡丹皮、茯苓等6味中藥按 8∶4∶4∶3∶3∶3 的比例配伍成方。六味地黃丸的主要組成藥物為金匱腎氣丸方中減去附子及桂枝而成，方中山茱萸具有補益肝腎收斂固澀的功效，熟地黃具有補血滋陰益精填髓的功效，山藥的主要功效為固腎補脾、平補陰陽的功效，牡丹皮能夠清熱涼血活血化淤，茯苓能夠利水滲濕健脾寧心，全方具有滋陰補腎、補腎陰虛的功效[5]。有研究[14]顯示,六味地黃丸能夠通過對身體的整體的調(diào)理作用，顯著改善血清性激素水平，抑制某些自身免疫反應(yīng)，促進卵巢機能的恢復(fù)。

本研究中A、B、C組治療3、6個周期后FSH、LH水平均明顯下降，E2水平明顯升高，說明無論使用激素還是六味地黃丸均具有明顯改善性激素水平的作用，且用藥時間越長，效果越好。本研究中發(fā)現(xiàn)單純服用六味地黃丸與單純服用激素達到了同等改善激素水平的效果，考慮到激素帶來的不良反應(yīng)，臨床選擇單獨服用六味地黃丸即可。本研究中的不用藥的D組在觀察3個周期、6個周期后與觀察前相比差異均無統(tǒng)計學意義，建議POF確診后應(yīng)盡早治療，減輕對機體的損害。

本研究中A、B、C組在治療3、6個周期后均較治療前積分明顯降低，說明雖服用激素及六味地黃丸均有明顯改善中醫(yī)癥候，但六味地黃丸改善效果更明顯，有研究報道六味地黃丸對機體具有整體的調(diào)理作用[14],從而改善臨床癥候。本研究中A、B、C組在治療后的總有效率均達到75%以上，明顯高于D組的17.50%，C組在治療后總有效率最高，達82.5%，說明單純服用六味地黃丸與單純服用激素達到了幾乎同等的臨床效果，二者聯(lián)合應(yīng)用時治療效果更好。有研究[15]顯示，六味地黃丸聯(lián)合戊酸雌二醇環(huán)丙酮片治療POF的治療總有效率達91.8%，且聯(lián)合組血清性激素水平改善的指標均顯著優(yōu)于單純戊酸雌二醇環(huán)丙酮片治療，與本實驗結(jié)果相類似。

綜上所述，對于POF病人應(yīng)盡早積極治療，雌孕激素與六味地黃丸均可有效改善腎陰虛型POF病人的性激素水平和臨床癥候，二者聯(lián)合應(yīng)用效果更好。但由于POF病人病因及機制復(fù)雜，且存在個體差異，本研究樣本量少、觀察時間較短，故進一步的治療還需臨床多中心、大樣本、長時間的研究才能明確。