周肖龍 張 寧 王春檢 張金杰

1 濱州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院藥學(xué)部 山東 濱州 256603；2 山東省藥學(xué)科學(xué)院 山東 濟(jì)南 250101

腦梗死病因諸多，最終會(huì)導(dǎo)致局部腦組織供血障礙和缺血缺氧病變，進(jìn)而產(chǎn)生壞死或者軟化，導(dǎo)致臨床神經(jīng)功能缺損。大動(dòng)脈粥樣硬化性腦梗死是急性腦梗死中一種常見的類型，以老年人多見，臨床上多采用藥物治療，主要治療方案包括早期溶栓、以氯吡格雷或阿司匹林為主的抗血小板聚集治療、降壓治療等[1]。近年來較多文獻(xiàn)報(bào)道了抗凝劑阿加曲班聯(lián)合抗血小板藥物氯吡格雷治療急性腦梗死的臨床研究，但尚缺乏兩者聯(lián)用治療效果和安全性的系統(tǒng)性循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。本文應(yīng)用Meta分析方法系統(tǒng)評(píng)價(jià)了氯吡格雷與阿加曲班聯(lián)合治療大動(dòng)脈粥樣硬化性腦梗死的臨床療效果及不良反應(yīng)，為兩者聯(lián)用治療腦梗死提供一定的循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型 研究阿加曲班聯(lián)合氯吡格雷治療腦梗死的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)(RCT)。

1.1.2 研究對(duì)象 經(jīng)臨床確診腦梗死， 且符合大動(dòng)脈粥樣硬化腦梗死的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.1.3 干預(yù)措施 對(duì)照組采用氯吡格雷治療，實(shí)驗(yàn)組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用阿加曲班治療。對(duì)照組氯吡格雷治療2周，75 mg/次，1次/日；實(shí)驗(yàn)組加用阿加曲班治療，前2日為60 mg/次，1次/日，第3～7天為10 mg/日，連續(xù)治療2周。

1.1.4 治療結(jié)局 治療2周后試驗(yàn)組和對(duì)照組的治療有效率、治療前和治療2周后神經(jīng)功能缺損(national institute of health stroke scale，NIHSS)評(píng)分、日常生活能力Barthel評(píng)分、出血不良反應(yīng)。主要結(jié)局指標(biāo)為總有效率，次要結(jié)局指標(biāo)為NIHSS評(píng)分、Barthel評(píng)分、出血不良反應(yīng)。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 不符合規(guī)定的研究設(shè)計(jì)、研究對(duì)象或干預(yù)措施的研究；相應(yīng)結(jié)局指標(biāo)未提供的研究；全文無(wú)法獲得的研究

1.3 文獻(xiàn)檢索策略 以“阿加曲班”“氯吡格雷”“泰嘉”“波立維”“腦梗死”“腦梗塞”“腦血栓”“腦中風(fēng)”“腦卒中”為中文的檢索詞，英文檢索詞采用“ischeamic stroke”“ischemic stroke”“brain ischemia”“cerebral infarction”“brain infarction”“clopiogrel argatraban”。通過計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)知網(wǎng)(CNKI)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)(Wanfang Data)、維普數(shù)據(jù)庫(kù)(VIP)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文摘數(shù)據(jù)庫(kù)(CBM)以及Pubmed、Embase、Cochrane Library。檢索年限為建庫(kù)至2019年11月31日。

1.4 資料提取 由2個(gè)研究者根據(jù)制定的文獻(xiàn)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)篩選，當(dāng)遇到意見不同時(shí)，通過共同討論并進(jìn)一步征求其他專業(yè)人員意見后，決定文獻(xiàn)是否最終被納入分析。

1.5 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià) 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估采用Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊(cè)方法，主要包括隨機(jī)序列產(chǎn)生、分配隱藏、盲法實(shí)施情況、結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)的完整性、選擇性發(fā)表和其它偏倚來源。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用Review Manager 5.3軟件進(jìn)行Meta分析。比值比(odds ratio,OR)和95%置信區(qū)間(confidence interval，CI)用于表示二分類變量的效應(yīng)量大小，均數(shù)差(mean difference，MD)和95%CI用于表示連續(xù)性變量的效應(yīng)量大小。P<0.05表明差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。異質(zhì)性檢驗(yàn)采用卡方檢驗(yàn)，P>0.1，I2<50%時(shí)采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；P>0.1，I2>50%采用隨機(jī)效應(yīng)模型。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 通過數(shù)據(jù)庫(kù)檢索共獲得相關(guān)文獻(xiàn)161篇，首先刪除重復(fù)文獻(xiàn)，然后通過閱讀文獻(xiàn)題目和摘要排除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，最后閱讀全文排除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，最終納入7篇[2-8]共678個(gè)病例進(jìn)行Meta分析。

2.2 納入文獻(xiàn)特征及質(zhì)量評(píng)估 7項(xiàng)研究均為隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)， 678例患者中試驗(yàn)組有339例，對(duì)照組339例。納入文獻(xiàn)的基本特征如表1所示。納入研究中，有4項(xiàng)研究[5-8]報(bào)道了隨機(jī)分配的方法，其余文獻(xiàn)未報(bào)道具體的隨機(jī)分配方法，7篇文獻(xiàn)中均未描述分配隱藏方案及盲法情況，各項(xiàng)研究的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估見圖1。

表1 納入文獻(xiàn)基本情況

注：T，試驗(yàn)組；C，對(duì)照組；①總有效率；②NIHSS；③Barthel；④出血不良反應(yīng)。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 治療有效率 治療總有效率數(shù)據(jù)在其中6項(xiàng)研究[2-3,5-8]中被報(bào)道，試驗(yàn)組共302例，對(duì)照組302例，結(jié)果顯示，試驗(yàn)組治療總有效率(92.7%)大于治療組的有效率(74.5%)，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)，合并效應(yīng)量OR=4.39 ，見圖2。治療總有效率的漏斗圖顯示無(wú)明顯發(fā)表偏倚，見圖3。敏感性分析結(jié)果顯示排除任一研究對(duì)結(jié)果無(wú)影響，結(jié)果穩(wěn)定，見表2。

2.3.2 NIHSS評(píng)分 6項(xiàng)研究[2-5,7-8]報(bào)道了治療前后神經(jīng)功能缺損的NIHSS評(píng)分，Meta分析結(jié)果顯示，治療前后的NIHSS評(píng)分差異試驗(yàn)組優(yōu)于對(duì)照組(P<0.001)，均數(shù)差MD=-1.97，見圖4。

2.3.3 Barthel指數(shù)評(píng)分 4項(xiàng)研究[2,4,7-8]報(bào)道了治療前和治療后的日常生活能力評(píng)分，Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組Barthel評(píng)分高于對(duì)照組，(MD=7.85，P<0.001)，見圖5。

2.3.4 不良反應(yīng) 6項(xiàng)研究[2-7]報(bào)道了出血不良反應(yīng)，報(bào)道較多的出血主要為牙齦出血和粘膜出血，Meta分析結(jié)果也顯示，試驗(yàn)組與對(duì)照組的出血不良反應(yīng)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(OR=0.72)，見圖6。

3 討論

腦卒中在我國(guó)疾病死亡率中居于首位，而急性缺血性腦卒中占全部腦卒中的60%～80%，其治療也備受關(guān)注。大動(dòng)脈粥樣硬化性腦梗死是缺血性腦卒中的一種常見病理類型，臨床發(fā)病率較高，藥物治療是動(dòng)脈粥樣硬化性腦梗死患者的主要治療方法，貫穿治療始終?？寡“逅幬锸侵饕委熕幬镏?。

阿加曲班是一種人工合成的低分子左旋精氨酸衍生物，通過直接抑制凝血酶發(fā)揮作用。阿加曲班治療急性缺血性腦卒中的應(yīng)用建議[9]中，建議阿加曲班適用于發(fā)病小于48 h的缺血性腦卒中的急性期患者。本文考察了抗血小板藥物氯吡格雷聯(lián)合抗凝劑阿加曲班的治療效果和安全性。結(jié)果顯示氯吡格雷聯(lián)合阿加曲班治療大動(dòng)脈粥樣硬化性腦梗死較單用氯吡格雷顯著提高了治療有效率，神經(jīng)功能缺失評(píng)分得到顯著改善，日常生活能力評(píng)分得到了有效提高，并且未見顯著的粘膜或牙齦出血等不良反應(yīng)增加。但本文所納入的研究均未進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪，因此兩藥聯(lián)用對(duì)患者遠(yuǎn)期預(yù)后的影響還有待進(jìn)一步評(píng)價(jià)。

本研究也存在一定的局限性和不足，首先，雖然進(jìn)行了外文數(shù)據(jù)庫(kù)的檢索，但僅有中文文獻(xiàn)被納入，可能存在一定的地域偏倚；其次納入的文獻(xiàn)樣本量偏小，文獻(xiàn)質(zhì)量不高。

綜上所述，與單用氯吡格雷相比，阿加曲班聯(lián)合氯吡格雷提高了大動(dòng)脈粥樣硬化性腦梗死的治療有效率，并能改善短期內(nèi)神經(jīng)功能缺損表現(xiàn)和日常生活能力。而更加可靠的證據(jù)還需要開展多中心、大樣本的高質(zhì)量的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)來提供。