王蒙蒙 綜述， 宋艷麗 審校

(同濟(jì)大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院急診醫(yī)學(xué)科，上海 200065)

靜脈血栓栓塞癥(venous thromboembolism， VTE)是包括深靜脈血栓形成(deep venous thrombo-sis， DVT)和肺血栓栓塞癥(pulmonary thrombo-embolism， PTE)在內(nèi)的一組血栓栓塞性疾病。VTE年發(fā)病率約為1‰～5‰,且隨年齡增加發(fā)病率明顯升高[1]。盡管抗凝劑在臨床上已廣泛預(yù)防使用，近年來(lái)VTE的發(fā)生率仍有逐年增加的趨勢(shì)[2-3]。

VTE復(fù)發(fā)是指初次發(fā)生VTE事件后經(jīng)抗凝治療或已停抗凝治療的患者再次發(fā)生的VTE事件[4]。研究表明發(fā)生過(guò)VTE事件的患者再發(fā)生靜脈血栓的風(fēng)險(xiǎn)明顯高于普通人群[5]，且在首次事件后的1年內(nèi)復(fù)發(fā)率最高[6]。1年復(fù)發(fā)率可達(dá)7.8%～12.1%，2年復(fù)發(fā)率可達(dá)13%～19%，10年復(fù)發(fā)率累計(jì)可達(dá)28%～45%[7]，其中4%～9%復(fù)發(fā)性PTE是致命性的，因此VTE復(fù)發(fā)的預(yù)防非常重要。目前普遍認(rèn)可的無(wú)誘因VTE在無(wú)大出血的情況下至少抗凝治療3個(gè)月[8-10]。是否延長(zhǎng)抗凝治療時(shí)程應(yīng)考慮患者出血的風(fēng)險(xiǎn)，而一旦并發(fā)大出血,其病死率遠(yuǎn)高于復(fù)發(fā)所致病死率[5]。因此，預(yù)防血栓復(fù)發(fā)與控制抗凝出血的平衡是臨床亟待解決的一大問(wèn)題。目前許多復(fù)發(fā)性靜脈血栓形成的臨床和實(shí)驗(yàn)室危險(xiǎn)因素已經(jīng)確定，然而，預(yù)測(cè)個(gè)別患者的復(fù)發(fā)仍然是一個(gè)挑戰(zhàn)[11]。

本文主要探討復(fù)發(fā)性VTE的預(yù)測(cè)模型，預(yù)測(cè)模型定義為統(tǒng)計(jì)模型中至少兩個(gè)預(yù)測(cè)因子的組合，用于預(yù)測(cè)個(gè)體VTE復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)[12]。在多篇文章中對(duì)無(wú)誘因的VTE的界定略有不同[8,13]，2014版歐洲指南指出，VTE分為“有誘因的”VTE及“無(wú)誘因的”VTE，含暫時(shí)性或變應(yīng)性因素(如手術(shù)、創(chuàng)傷、固定、懷孕、避孕或激素替代療法)時(shí)，VTE為“有誘因的”，而在沒(méi)有這些因素時(shí)則為“無(wú)誘因的”[8]。有統(tǒng)計(jì)資料顯示無(wú)誘因的靜脈血栓栓塞患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)是有誘因靜脈血栓栓塞患者的2～3倍[14]。本文主要闡述無(wú)誘因的復(fù)發(fā)性VTE的預(yù)測(cè)模型。

1 Vienna預(yù)測(cè)模型

Eichinger等[13]采用Cox風(fēng)險(xiǎn)模型，建立了包括性別、VTE發(fā)生的部位、D-二聚體等變量的預(yù)測(cè)模型，利用列線圖可計(jì)算患者停止治療后12個(gè)月和60個(gè)月的累積復(fù)發(fā)率，但該模型并不能很好地預(yù)測(cè)單個(gè)患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)[15]。更新后的Vienna模型則可以根據(jù)其列線圖預(yù)測(cè)個(gè)體風(fēng)險(xiǎn)，抗凝藥物停止治療后3周、3、9、15個(gè)月的累積復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)以及3周～15個(gè)月之間任意時(shí)間的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，從而為患者提供更靈活的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)和最佳抗凝治療方案[16]。

Vienna模型僅進(jìn)行了內(nèi)部驗(yàn)證[16]，Marcucci等[17]首次對(duì)Vienna模型進(jìn)行了外部驗(yàn)證，旨在通過(guò)使用一個(gè)獨(dú)立的個(gè)體患者數(shù)據(jù)集來(lái)驗(yàn)證Vienna模型，結(jié)果表明Vienna模型不能預(yù)測(cè)停止抗凝治療12個(gè)月后患者的VTE復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。更新的Vienna模型[16]認(rèn)為VTE的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)在各年齡普遍適用，而Tritschler等[18]在對(duì)年齡≥65歲的老年人群進(jìn)行的研究中表明，患者的靜脈血栓栓塞的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)在12個(gè)月和24個(gè)月時(shí)沒(méi)有差異，同時(shí)否認(rèn)了更新的Vienna模型對(duì)年齡≥65歲的老年人群復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)能力。

2 HERDOO2模型

Rodger等[19]采用Logistic回歸方法建立了HERDOO2模型，作為復(fù)發(fā)性VTE的臨床預(yù)測(cè)工具。其研究結(jié)果表明，無(wú)誘因靜脈血栓栓塞癥的女性，口服抗凝藥物5～7個(gè)月后，如果有下列0或1種癥狀或體征，停止抗凝治療是安全的。即：任一腿色素沉著、水腫或發(fā)紅，D-二聚體水平≥250μg/L，體重指數(shù)(body mass index, BMI)≥30kg/m2或年齡≥65歲。Rodger等[19]將有HERDOO2模型中0或1項(xiàng)者列為低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)組，≥2項(xiàng)者為高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)組，所有男性患者均應(yīng)長(zhǎng)期抗凝治療[19]。

Rodger等[20]對(duì)2785例符合標(biāo)準(zhǔn)的人群進(jìn)行了前瞻性的研究，證實(shí)了HERDOO2預(yù)測(cè)模型的可行性。其研究表明，有HERDOO2模型中0或1種癥狀或體征的低風(fēng)險(xiǎn)女性中，1年的復(fù)發(fā)性VTE點(diǎn)估計(jì)值和95%置信區(qū)間的上限均<5%，這與國(guó)際血栓和止血學(xué)會(huì)建議的標(biāo)準(zhǔn)相符合，即在第1年復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)低于5%時(shí)，可停止對(duì)無(wú)誘因VTE患者的繼發(fā)性預(yù)防[21]。Mrozińska等[22]的實(shí)驗(yàn)結(jié)果證明促凝血凝塊表型與HERDOO2≥2項(xiàng)有關(guān)，在一定程度上肯定HERDOO2模型的預(yù)測(cè)價(jià)值。

3 DASH評(píng)分

Tosetto等[23]使用Cox比例危險(xiǎn)模型開發(fā)了一個(gè)預(yù)測(cè)模型，包括異常D-二聚體水平(+2分)、年齡≤50歲(+1分)、男性(+1分)和激素使用(-2分)等預(yù)測(cè)因子，即D2A1S1H-2。其結(jié)果表明DASH評(píng)分≤1的患者年復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)<5%，在治療3～6個(gè)月后可以停止抗凝治療；DASH評(píng)分>1的患者VTE的年復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)為9.3%，需繼續(xù)抗凝治療[21,23]。

Tosetto等[24]進(jìn)一步對(duì)DASH評(píng)分進(jìn)行了外部驗(yàn)證，證實(shí)了其有效性。DASH評(píng)分≤1的患者復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)<5%，可以考慮暫?？鼓委?，但對(duì)于年齡>65歲的老年患者，DASH評(píng)分≤1的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)>5%，即DASH評(píng)分與這部分人群的復(fù)發(fā)率不相關(guān)。

4 DAMOVES評(píng)分

Franco Moreno等[25]對(duì)398例VTE患者進(jìn)行了前瞻性研究，建立了DAMOVES靜脈血栓預(yù)測(cè)模型，可用來(lái)計(jì)算單個(gè)患者的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分和VTE累積復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。D-二聚體(停止抗凝劑治療前水平)、年齡、雜合V因子/凝血酶原G20210A突變、BMI、靜脈曲張、VⅢ因子和性別等7個(gè)變量均包含在內(nèi)。根據(jù)Franco Moreno等所給出的列線圖計(jì)算DAMOVES評(píng)分，DAMOVES評(píng)分<11.5時(shí)VTE復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)<5%，治療3～6個(gè)月后可以停止抗凝；DAMOVES評(píng)分≥11.5時(shí)VTE復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)增加，需要長(zhǎng)期抗凝，除非存在明顯的出血風(fēng)險(xiǎn)[25]。

Franco Moreno等[26]對(duì)121例患者進(jìn)行回顧性分析，對(duì)DAMOVES評(píng)分進(jìn)行了外部驗(yàn)證，按照DAMOVES評(píng)分將研究對(duì)象分為兩組。其中低風(fēng)險(xiǎn)組的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)為2.85%(35例受試者中有1例)，高風(fēng)險(xiǎn)組的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)為20%(86例受試者中有7例)，ROC曲線下面積(AUC)為0.83(95%置信區(qū)間，0.743～0.810，P<0.001)，認(rèn)為DAMOVES評(píng)分可以識(shí)別低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的VTE[26]。

5 Leiden血栓復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型(L-TRRiP)

L-TRRiP模型[27]是基于3750例首次VTE患者建立的適合于所有血栓形成患者的預(yù)測(cè)模型，通過(guò)Kaplan-Meier圖計(jì)算復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。L-TRRiP模型包含4個(gè)模型：模型a包括所有的候選預(yù)測(cè)因子變量，模型b包括臨床變量和實(shí)驗(yàn)室標(biāo)記，模型c包括臨床和遺傳變量，模型d僅包含臨床變量。4種模型的預(yù)測(cè)因子均包含性別、首次VTE的類型和位置、手術(shù)、懷孕/產(chǎn)褥期、激素使用、石膏固定、臥床或住院及心血管疾病等。另外模型a的預(yù)測(cè)因子包括D-二聚體、FⅧ抗原、von Willebrand因子、CRP、FⅤ、FⅩ、纖維蛋白原、APCsr；模型b的預(yù)測(cè)因子包括D-dimer、FⅧ抗原、CRP及FⅤ Leiden；模型c的預(yù)測(cè)因子包括FⅤ Leiden及非O血型。Timp等[27]已通過(guò)內(nèi)部及外部驗(yàn)證了其預(yù)測(cè)性能的良好性。

6 基因組模型

6.1 5-SNP GRS基因組模型

有研究[28]表明遺傳易感性在人群中對(duì)VTE起著重要作用，van HylckamaVlieg等[29]開發(fā)了5-SNP GRS(genetic risk score)[Ⅴ因子Leiden,凝血酶原20210G>A,rs8176719(ABO),rs2066865(FGG 10034 C>T),rs2036914(F11)]。5-SNP GRS的風(fēng)險(xiǎn)等位基因數(shù)量在0～8個(gè)，≤1個(gè)風(fēng)險(xiǎn)等位基因的患者為低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)組，≥5個(gè)風(fēng)險(xiǎn)等位基因的患者為高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)組。

6.2 8-SNP GRS基因組模型

Ahmad等[30]對(duì)5-SNP GRS進(jìn)行驗(yàn)證，并開發(fā)了一個(gè)基于8-SNP[FII(rs1799963),FV(rs6025),ABO(rs8176719),ApoM(rs805297),F11(rs2036914),FGG(rs2066865),PAI-1(rs1799889)，TFAM(rs1937)]的簡(jiǎn)化GRS模型。8-SNP GRS的風(fēng)險(xiǎn)等位基因數(shù)量在0～11個(gè)，8-SNPs將≤4個(gè)風(fēng)險(xiǎn)等位基因的患者列為低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)組，≥5個(gè)風(fēng)險(xiǎn)等位基因的患者為高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)組。其研究表明與5-SNP GRS相比，8-SNP GRS對(duì)VTE復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)具有更高的判別能力，尤其是對(duì)無(wú)誘因的復(fù)發(fā)性VTE及男性患者。

7 模型分析

7.1 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

在Vienna模型、HERDOO2模型、DASH評(píng)分及DAMOVES評(píng)分的4項(xiàng)研究中，一致的排除標(biāo)準(zhǔn)包括手術(shù)、創(chuàng)傷、固定、活動(dòng)性癌癥和妊娠等；有觀點(diǎn)認(rèn)為激素治療是VTE的一個(gè)薄弱的危險(xiǎn)因素[31],HERDOO2模型及DASH評(píng)分中均未將激素治療的人群排除在外，而Franco Moreno等[25]認(rèn)為將激素列為無(wú)誘因的因素應(yīng)該受到質(zhì)疑；嗜血栓性的異常雖然增加了初始VTE的風(fēng)險(xiǎn)，但似乎不會(huì)增加復(fù)發(fā)VTE的風(fēng)險(xiǎn)[31]，因此，DASH評(píng)分的研究對(duì)象中包含了嗜血栓異常的人群，而在其余3項(xiàng)研究中均將其排除在外。

7.2 預(yù)測(cè)因子

Vienna模型、HERDOO2模型、DASH評(píng)分及DAMOVES評(píng)分等包含臨床及實(shí)驗(yàn)室的預(yù)測(cè)因子。基因組的預(yù)測(cè)模型則完全根據(jù)等位基因而建立。L-TRRiP 預(yù)測(cè)模型相對(duì)全面的涵蓋了實(shí)驗(yàn)室及基因預(yù)測(cè)因子。其中5種模型中預(yù)測(cè)因子之間存在交叉，以年齡、性別、D-二聚體及BMI等最為常見(jiàn)，其中性別及D-二聚體水平兩個(gè)變量在5種模型中均有提及，表明性別、D-二聚體等與復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)強(qiáng)烈的相關(guān)性。

7.3 模型的質(zhì)量評(píng)估及風(fēng)險(xiǎn)偏移

Ensor等[12]在對(duì)Vienna模型、HERDOO2模型及DASH評(píng)分的開發(fā)和驗(yàn)證標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)估之后，認(rèn)為所有的模型至少具有中等偏倚風(fēng)險(xiǎn)，主要原因是缺乏外部驗(yàn)證,這一問(wèn)題在DAMOVES評(píng)分及基因組模型中同樣存在[25,29-30]；HERDOO2模型被劃分為高風(fēng)險(xiǎn)的偏倚，以及顯著的方法論上的問(wèn)題，包括分析模型的選擇，預(yù)測(cè)因子的數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)的分類，積極的調(diào)整以及模型的使用的表達(dá)等方面，而Vienna模型和DASH評(píng)分則更容易被接受[12]。Marín-Romero等[32]在其研究中也證實(shí)了Vienna模型及DASH評(píng)分的可行性，并認(rèn)為DASH模型比Vienna模型更簡(jiǎn)便易行，更能識(shí)別出低風(fēng)險(xiǎn)患者。另外，大部分的預(yù)測(cè)模型中預(yù)測(cè)因子數(shù)量有限，限制了其判別性能[27]。當(dāng)應(yīng)用不同的無(wú)誘因靜脈血栓栓塞的定義時(shí)，也會(huì)導(dǎo)致模型的預(yù)測(cè)性能將下降[33-34]。而L-TRRiP預(yù)測(cè)模型統(tǒng)一了無(wú)誘因靜脈血栓栓塞的定義，并盡可能多地納入變量因子以預(yù)測(cè)VTE的復(fù)發(fā)[27]。

8 結(jié) 語(yǔ)

綜上，目前共有5種基于臨床及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)所建立的復(fù)發(fā)性VTE風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型：Vienna模型、HERDOO2模型、DASH評(píng)分及DAMOVES評(píng)分和L-TRRiP預(yù)測(cè)模型，及2種基因預(yù)測(cè)模型5-SNP GRS及8-SNP GRS。各模型還存在一定的局限性及矛盾性，例如Eichinger等[15]認(rèn)為Ⅴ因子Leiden與復(fù)發(fā)VTE的HR比值為1.68(95%CI 1.00～2.71)，凝血酶原基因突變與風(fēng)險(xiǎn)增加無(wú)關(guān)(HR 1.0,95%CI 0.38～2.19),而Franco Moreno等[26]認(rèn)為兩者均與復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)有很強(qiáng)的相關(guān)性(HR 13.86)；對(duì)于一小部分預(yù)測(cè)的年復(fù)發(fā)率，DASH評(píng)分及Vienna模型只能提供95%的置信區(qū)間。在對(duì)DASH評(píng)分及更新后的Vienna預(yù)測(cè)模型進(jìn)行外部驗(yàn)證時(shí)，表明在老年人群中的判別性能較差等[12,24]；Vienna模型、HERDOO2模型、DASH評(píng)分、DAMOVES評(píng)分和L-TRRiP預(yù)測(cè)模型目前雖均有外部驗(yàn)證，但是限于驗(yàn)證樣本的規(guī)模，其可行性有待大樣本數(shù)據(jù)的證實(shí)。上述預(yù)測(cè)模型中僅L-TRRiP預(yù)測(cè)模型可預(yù)測(cè)所有血栓患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，其余僅局限于無(wú)誘因血栓患者。未來(lái)仍需要在此基礎(chǔ)上進(jìn)一步驗(yàn)證更新或者建立一個(gè)新的模型，以便更好的預(yù)測(cè)復(fù)發(fā)性VTE的發(fā)生，指導(dǎo)患者抗凝劑的正確使用。