趙立敏 王琦 張勇

摘要 目前在世界范圍內已發(fā)現(xiàn)約有440種蛻皮激素，其中，β-蛻皮甾酮是研究最多、應用最廣泛的一種。關于β-蛻皮甾酮的研究迄今為止已發(fā)表過各類論文近千篇，主要致力于研究其在體內合成代謝及神經(jīng)系統(tǒng)等方面的效應，而關于其在心血管疾病方面的研究卻寥寥可數(shù)。故本文將主要針對目前β-蛻皮甾酮在心血管疾病中的研究進展進行綜述，并從β-蛻皮甾酮的藥理作用、毒理作用、應用及展望方面作簡單總結，期待為后續(xù)研究以作參考借鑒。

關鍵詞 中藥;蛻皮激素;β-蛻皮甾酮;心血管疾病;藥理作用;毒理作用;研究進展;應用

Research Progress of β-ecdysterone in Cardiovascular Diseases

ZHAO Limin，WANG Qi，ZHANG Yong

（Harbin Medical University，Harbin 150000，China）

Abstract At present，a total of 440 kinds of ecdysteroids have been found worldwide，of which β-ecdysterone is the most studied and most widely used.The research on β-ecdysterone has so far published nearly a thousand papers of various types，mainly dedicated to the study of its effects in the body′s anabolism and nervous system.But there are few studies on cardiovascular diseases.Therefore，this paper will mainly focus on the review of current research progress of β-ecdysterone in cardiovascular diseases，and briefly summarize the pharmacological effects，toxicological effects，applications and prospects of β-ecdysterone to provide a certain reference for subsequent research.

Keywords Chinese medicine; Ecdysone; β-ecdysterone; Cardiovascular disease; Pharmacological effects; Toxicological effects; Research progress; Application

中圖分類號：R256.2;R285文獻標識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2020.23.011

β-蛻皮甾酮，又名蛻皮甾酮，20-羥基蛻皮甾酮（β-ecdysterone，Ecdysterone，20-hydroxyecdysone）[1-2]，是一種天然存在的類固醇成分，通常存在于草本植物，昆蟲和一些水生動物中，在草本植物中含量最為豐富[3]。分子式C27H44O7，其結構如圖1所示[2]。為有一個順式（5β-）稠和的A/B環(huán)，一個7-烯-6-酮的生色團和一個14α-羥基，19～20個碳原子及大量的取代基[2，4]。目前，已從蕨類植物、裸子植物和被子植物3個門類的100多種植物中分離鑒別出β-蛻皮甾酮，以莧科、廖科、菊科、馬鞭草科、唇形科、天南星科和羅漢松科的植物居多[5]。其中，鴨跖草科植物露水草是迄今為止自然界中含有β-蛻皮甾酮最多的藥用植物之一[6]。

近幾年國內外關于β-蛻皮甾酮的研究主要集中于其在藥理藥效等方面的作用，關于β-蛻皮甾酮的毒理學研究屈指可數(shù)，鑒于β-蛻皮甾酮的廣泛藥理作用及實際應用，本文將從β-蛻皮甾酮的藥理作用、毒性和應用方面進行系統(tǒng)介紹。

1 β-蛻皮甾酮的藥理作用

自β-蛻皮甾酮被分離至今，人們對其進行了大量研究。β-蛻皮甾酮在哺乳動物體內有著非常廣泛的藥理作用，當下研究主要集中于其在體內合成代謝及神經(jīng)系統(tǒng)，骨骼發(fā)育等方面的效應。就目前研究結果顯示，β-蛻皮甾酮在哺乳動物心血管疾病方面也可能具有積極的改善和治療作用。

1.1 在哺乳動物心血管方面的作用

心血管疾病常伴隨細胞凋亡、氧化應激等病理性改變，β-蛻皮甾酮通過抑制細胞凋亡和氧化應激，改善急性心肌梗死等多種方式發(fā)揮心血管保護作用。

1.1.1 抑制細胞凋亡 細胞凋亡是心血管系統(tǒng)疾病發(fā)生的重要因素。β-蛻皮甾酮能夠抑制亞砷酸鹽引起的血管內皮細胞胞間黏附分子（ICAM-1）表達的升高，可在一定程度上抑制內皮細胞凋亡[7-8]。還能夠降低缺氧[9]及內毒素[10]誘導的人臍靜脈內皮細胞（HUVEC）的凋亡，保護其免受腫瘤壞死因子TNF-α的損傷[11-12]，并且以劑量依賴性方式刺激HUVEC的增殖[13]。β-蛻皮甾酮還可減輕大鼠燙傷組織的血管內皮細胞通透性，增加VE鈣黏蛋白表達，從而達到其對血管內皮細胞的保護作用[14]。通過上調Bcl-2及Bax、下調Caspase-3的表達從而抑制同型半胱氨酸誘導的HUVEC凋亡[15]。β-蛻皮甾酮不但能夠抑制內皮細胞凋亡，對心肌細胞也具有保護作用。β-蛻皮甾酮能夠協(xié)同調節(jié)衰老大鼠心肌線粒體內O2-和NO生成信號通路，抑制衰老大鼠心肌細胞中線粒體膜通透性轉換孔的開放，在衰老心肌線粒體中發(fā)揮心臟保護作用[16]。通過誘導線粒體復合物complexⅠ、Ⅲ和Ⅳ的表達，減少心肌細胞凋亡，發(fā)揮對大鼠糖尿病心肌病的保護作用[17]。同時在降低自發(fā)性高血壓大鼠血壓和預防擴張性心肌肥厚方面也具有良好的改善作用[18]。

1.1.2 抑制氧化應激 在心血管疾病發(fā)生發(fā)展過程中，氧化應激發(fā)揮著至關重要的作用。β-蛻皮甾酮可以抑制內質網(wǎng)應激，減輕過氧化氫誘導的心肌細胞損傷[19]。促進一氧化氮合酶（iNOS）、前列腺素（PG）和四氫生物蝶呤（BH4）的合成，抑制心臟氧化應激和亞硝酸應激，在1型糖尿病模型動物中起到心臟和血管保護作用[20]。還能夠調節(jié)膿毒癥小鼠心肌中iNOS的表達和NO含量[21]。此外，β-蛻皮甾酮能夠減少心臟移植大鼠中脂質過氧化反應的代謝總產(chǎn)物丙二醛（MDA）含量，增加超氧化物歧化酶（SOD）含量，一定程度上減輕了心臟移植的脂質過氧化損傷，且對大鼠的心臟移植再灌注損傷也具有一定的保護作用[22]。

1.1.3 抗心律失常 β-蛻皮甾酮能夠降低大鼠心肌缺血再灌注所誘發(fā)的室性早博和心律失常，降低大鼠血清乳酸脫氫酶（LDH）、谷草轉氨酶（AST）和肌酸磷酸激酶同工酶（CK-MB）的活性，其機制可能在于減輕自由基損傷及增加心肌細胞膜對離子的通透性[23]。β-蛻皮甾酮還能消除結扎左冠狀動脈降支引起的心律失常，對烏頭堿引起的心律失常亦有效。能夠防止纖顫的發(fā)生，改善心臟的血流動力學和心臟收縮力[24]。

1.1.4 改善急性心肌梗死 在心血管疾病的發(fā)生發(fā)展進程中，脂質沉積是其開端，進而引起細胞損傷，炎性反應浸潤，血栓形成，心肌代償性重構最后走向心力衰竭。在此過程中，心肌梗死是心血管疾病轉歸的重要節(jié)點。鑒于以上β-蛻皮甾酮在心血管方面的作用，其是否在急性心肌梗死過程中發(fā)揮作用引起人們的廣泛關注。

第三軍醫(yī)大學附屬醫(yī)院晉軍等[25]研究發(fā)現(xiàn)，β-蛻皮甾酮通過上調血管內皮生長因子的表達，促進了心臟側支循環(huán)的建立，改善梗死區(qū)的微血管血流。在心肌梗死后2周內，缺血心肌通過分泌血管內皮生長因子（VEGF）對自身產(chǎn)生保護作用，β-蛻皮甾酮則進一步刺激心肌分泌產(chǎn)生VEGF，促進大鼠心肌缺血區(qū)血管生成、側支循環(huán)建立，發(fā)揮心肌保護作用[26]。β-蛻皮甾酮還能夠調節(jié)心臟功能，改善心臟的血流動力學指標，增加冠狀動脈血流量和心肌血流量，縮小梗死面積，可用于防治冠狀動脈硬化性心臟病、心肌缺血、再灌注損傷和心臟損傷等[27-28]。在大鼠誘發(fā)心肌梗死后給予β-蛻皮甾酮，可通過促進毛細血管再生以及增加冠狀動脈血流來減輕梗死癥狀[29]。以上研究揭示了β-蛻皮甾酮在心肌梗死后的改善作用。

由以上研究結果可知，β-蛻皮甾酮可能在心血管疾病的治療與改善方面發(fā)揮重要作用，但目前研究僅限于其在抑制細胞凋亡與氧化應激方面，以及其抗心律失常與改善心肌梗死的作用。心血管疾病發(fā)病機制復雜，關于β-蛻皮甾酮是否從其他機制方面發(fā)揮心血管保護作用仍需進一步探究。

1.2 其他方面的藥理作用

除心血管方面以外，β-蛻皮甾酮在哺乳動物體內合成代謝及神經(jīng)系統(tǒng)，骨骼發(fā)育等方面也具有不可忽視的藥理作用。

1.2.1 促進核酸和蛋白質的合成 此為β-蛻皮甾酮最為顯著的藥理活性。研究表明，β-蛻皮甾酮是促進蛋白質合成的最佳蛻皮甾體，通過抑制磷脂酰肌醇激酶-3（PI-3K）的活性，能夠使骨骼肌細胞中的蛋白質合成增加20%[30]。Otaka等[31]發(fā)現(xiàn)，β-蛻皮甾酮在體內及體外實驗中均可刺激大鼠肝臟中蛋白質的合成。而在應用β-蛻皮甾酮后，小鼠體內各種類型肌肉中RNA、DNA和蛋白質合成均明顯增加[32]。并且，β-蛻皮甾酮還會增加大鼠比目魚肌的肌肉纖維大小，增加正常和再生肌纖維中的肌核數(shù)量[33]。基于這一點，β-蛻皮甾酮有望成為治療肌肉萎縮的輔助藥物。同時，這也是目前β-蛻皮甾酮被廣泛應用的主要原因之一。

1.2.2 對糖代謝的影響 糖代謝紊亂仍是目前醫(yī)學界的棘手難題。有研究顯示，β-蛻皮甾酮能夠誘導肝臟葡萄糖激酶表達，增加肝臟糖原儲備從而達到降低1型糖尿病小鼠血糖水平的目的[34]。Li Chen等[35]發(fā)現(xiàn)β-蛻皮甾酮能夠激活IRS-1/AKT/GLUT4和IRS-1/AKT/GLUT2途徑，可能具有潛在的抗糖尿病作用。β-蛻皮甾酮還可提高2型糖尿病大鼠肝細胞中胰島素受體底物2（IRS-2）的表達，改善2型糖尿病大鼠的胰島素抵抗[36]。提高胰島素抵抗細胞對于葡萄糖的攝取和利用能力，增加其對胰島素的敏感性，改善機體糖代謝[37]。并且，β-蛻皮甾酮還能夠改善早期糖尿病腎病大鼠的體質量減輕和尿白蛋白排泄癥狀，抑制腎臟結締組織生長因子（CTGF）和膠原Ⅳ（Col Ⅳ）的表達，具有改善糖尿病腎臟纖維化的潛在作用[38]。更多的研究也說明了β-蛻皮甾酮可能在改善胰島素抵抗與糖尿病腎病及降血糖方面發(fā)揮著重要的積極作用。

1.2.3 對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的影響 大量的研究結果顯示出β-蛻皮甾酮在中樞神經(jīng)系統(tǒng)方面的保護作用，β-蛻皮甾酮通過多種途徑保護神經(jīng)細胞。首先其能夠通過線粒體保護和活性氧（ROS）依賴的ASK1-p38MAPK途徑來調節(jié)抑癌基因p53，保護人神經(jīng)母細胞瘤細胞（SH-SY5Y）免受帕金森相關神經(jīng)毒素6-羥基多巴胺所誘導的細胞凋亡[39]。其次，通過AKT和JNK信號通路保護SH-SY5Y細胞免受β淀粉樣蛋白誘導的凋亡[40]。還可通過PI3K途徑抑制神經(jīng)細胞凋亡從而減輕家兔蛛網(wǎng)膜下腔出血后的神經(jīng)損害[41]。另外，β-蛻皮甾酮可以拮抗腦缺血后的自由基損害、減輕腦水腫，對大鼠局灶性腦梗死后神經(jīng)損傷具有一定的保護作用[42]。還能夠阻遏H2O2及β淀粉樣蛋白誘導的大鼠腎上腺髓質嗜鉻瘤分化細胞毒性，相對提高神經(jīng)元的存活率，對阿爾茲海默大鼠的學習記憶有明顯改善作用[43]。β-蛻皮甾酮在治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病方面具有治療潛力。

1.2.4 對骨骼發(fā)育的影響 近幾年關于β-蛻皮甾酮在骨骼發(fā)育方面的作用已經(jīng)成為研究熱點。有研究顯示，β-蛻皮甾酮通過影響膝關節(jié)軟骨細胞膠原和金屬蛋白酶的表達而延緩關節(jié)軟骨細胞的退變[44]。能夠促進小鼠胚胎成骨細胞前體細胞（MC3T3-E1）的體外增殖，且在一定劑量（0.01～0.1 μmol/L）下提高MC3T3-E1細胞向成骨細胞分化的能力[45]。β-蛻皮甾酮呈劑量依賴性地顯著誘導間充質干細胞堿性磷酸酶（ALP）活性增加，使得Runx2、骨鈣素和I型膠原表達增加，對成骨分化有促進作用[46]。并且，β-蛻皮甾酮可能通過抑制骨丟失、改善骨代謝的作用機制，減輕骨質疏松癥，治療糖皮質激素性骨質疏松癥[47]。此外，β-蛻皮甾酮還可能通過自噬刺激保護髓核細胞凋亡，改善椎間盤退變，提示β-蛻皮甾酮可能是治療椎間盤退變（IDD）的潛在藥物[48]。β-蛻皮甾酮對地塞米松誘導的細胞增殖、凋亡和自噬的改善作用呈劑量依賴性。因此，β-蛻皮甾酮可能是一種非常有應用價值的通過滅活mTOR誘導成骨細胞自噬活性，從而治療骨質疏松癥的候選藥物[49]。

1.2.5 其他方面 除以上幾種藥理作用之外，β-蛻皮甾酮還能夠通過調節(jié)NF-κB通路和MAPK通路，抑制TNF-α誘導的人類永生化表皮細胞中炎性反應因子的產(chǎn)生[50]從而抑制炎性反應。顯著抑制油酸誘導的人肝癌細胞中脂肪累積作用，產(chǎn)生良好的體外降脂活性[51]。通過誘導胃組織中表皮細胞生長因子EGF、表皮生長因子受體EGFR和前列腺素PGE2的高表達促進大鼠胃潰瘍的愈合[52]等多種作用。

2 β-蛻皮甾酮的毒性

基于以上β-蛻皮甾酮的諸多藥理作用，其毒性問題就顯得尤為重要。雖然在急性毒性方面，有研究顯示β-蛻皮甾酮對哺乳動物的急性毒性極低。小鼠的LD50值為6.4 g/kg（腹腔注射）和9 g/kg（口服）[2]。但是其對哺乳動物的慢性毒性（包括致畸、致突變和致癌性）的研究鮮有報道。近年來，Neves等[53]通過Wistar大鼠骨髓微核實驗表明，β-蛻皮甾酮的類似物β-蛻皮激素（β-ecdysone）處理后大鼠骨髓細胞表現(xiàn)為微核增多。在Allium cepa Assay實驗中，β-蛻皮激素處理后，引起染色體和細胞學改變（染色體黏附、染色體后期分離、染色體多極分布、染色體丟失和染色體橋增加），與陰性對照組比較，β-蛻皮激素引起染色體黏附增加量是陰性對照的3.15倍，染色體后期分離增加量是陰性對照的21.96倍，染色體多極分布增加量是陰性對照的18.48倍，染色體丟失增加量是陰性對照的3.42倍，染色體橋增加量是陰性對照的2.44倍。與陽性對照組比較，β-蛻皮激素應用后也會導致細胞某些改變（染色體黏附和多極分布）的百分比增加。說明β-蛻皮激素可能具有細胞遺傳學毒性。因此，關于β-蛻皮甾酮的毒性問題仍然有待于后續(xù)研究。

3 β-蛻皮甾酮的應用

然而，在最近幾十年，β-蛻皮甾酮已經(jīng)作為一種潛在的藥物，保健品，農(nóng)用化學品和獸用藥等成分被廣泛應用。例如使用β-蛻皮甾酮作為制備改善腦缺血癥狀、改善腦血管痙攣，治療腦缺血性疾病的藥物成分[54]。因β-蛻皮甾酮的顯著促蛋白合成作用使得其被作為健身藥物用于增強力量和增加肌肉含量，緩解和減少疲勞[55]。由于β-蛻皮甾酮能有效增強細胞新陳代謝，并且具有良好的去角質、去斑增白作用和修復功效，在促進膠原蛋白合成作用方面效果突出，故而在化妝品上應用十分廣泛。在蠶業(yè)養(yǎng)殖上，β-蛻皮甾酮用于促使縮短桑蠶齡期，促進吐絲結繭，還可與保幼激素協(xié)同作用增加繭量。此外，β-蛻皮甾酮還是水生甲殼類脫殼素的主要原料，投喂后主要用于增加產(chǎn)量。β-蛻皮甾酮能夠促進昆蟲的蛻皮和變態(tài)發(fā)育，可用于防治害蟲，其作為第三代農(nóng)藥在國外已被廣泛應用[5]。

4 展望

大量文獻研究揭示了β-蛻皮甾酮在蛋白質合成、糖代謝、中樞神經(jīng)系統(tǒng)及骨骼發(fā)育等多方面的廣泛藥理作用，并且其作用分子機制十分詳盡。與此比較，β-蛻皮甾酮在心血管方面研究較少，尤其是在心肌梗死方面的研究寥寥可數(shù)。目前β-蛻皮甾酮在心肌梗死方面的作用研究僅限于改善血流動力學，而鑒于β-蛻皮甾酮促進膠原蛋白質合成的突出作用，以及抑制氧化應激和抗炎抗細胞凋亡作用，其對于心肌梗死及心肌梗死后并發(fā)癥等作用及分子機制仍值得進一步探索。有關于β-蛻皮甾酮在心血管疾病中的作用與分子機制也同樣值得深入探索。

另外，β-蛻皮甾酮已經(jīng)成為許多疾病的潛在治療藥物，如肌肉萎縮、糖尿病、阿爾茲海默癥、骨質疏松癥等疾病。目前β-蛻皮甾酮已經(jīng)被廣泛商用。值得注意的是，雖然有研究顯示其急性毒性極低，但是關于其在慢性毒性方面卻鮮少報道。有關于β-蛻皮甾酮的毒性仍需進一步的研究求證。

本綜述匯總了國內外有關于β-蛻皮甾酮在藥理，毒理及應用方面的研究進展，尤其是在心血管疾病中的藥理作用研究進展，以期為后續(xù)研究人員提供參考。

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（2020-11-19收稿 責任編輯：王明）