翟 越， 潘文秋， 趙 衛(wèi)， 張雪平， 陸 孜， 胡繼紅

肝癌是世界最常見的5 種惡性腫瘤之一，起病隱匿，當出現(xiàn)癥狀往往已進展至中晚期，預(yù)后較差［1］。 根據(jù)巴塞羅那肝癌分期體系（BCLC），經(jīng)導(dǎo)管動脈化療栓塞（TACE）和索拉非尼是BCLC B 期、C期患者的標準治療方法［2］。研究表明CalliSpheres 載藥微球栓塞（DEB-TACE）與傳統(tǒng)碘油栓塞（c-TACE）相比，有更高的完全緩解率與部分緩解率、更長的生存時間、更低腫瘤的復(fù)發(fā)率，并在全身化療藥物濃度以及腫瘤的持續(xù)作用時間方面較c-TACE 有著明顯的優(yōu)勢［3-4］。

阿帕替尼是我國自主生產(chǎn)的一種新型的絡(luò)氨酸激酶抑制劑。 它可通過抑制血管內(nèi)皮（細胞）生長因子/血管內(nèi)皮（細胞）生長因子受體- 2（VEGF/VEGFR-2）通路的活化，達到限制血管內(nèi)皮增殖、遷徙及管腔形成的目的， 影響新生毛細血管的形成，進而抑制腫瘤的生長［5］。 目前阿帕替尼治療實體腫瘤的Ⅱ期Ⅲ期臨床實驗正在進行，如胃癌、非小細胞型肺癌、肝癌等，這些研究初步的成果已表明阿帕替尼對多種腫瘤有著良好的療效［6-8］。 本研究回顧性探討CalliSpheres 聯(lián)合阿帕替尼治療肝癌的安全性與有效性，為肝癌的臨床治療提供依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

回顧性分析2017 年7 月至2018 年10 月在昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院接受CalliSpheres 聯(lián)合阿帕替尼治療的肝癌患者共37 例， 其中男性32 例，女性5 例，平均年齡（54.0±13.4）歲。 乙肝患者30 例，丙肝患者1 例，乙醇性肝病患者2 例。 最終的隨訪日期為2019 年4 月1 日。 其中入組標準為：①根據(jù)美國肝臟疾病研究協(xié)會（AASLD）指南［9］滿足肝癌診斷標準； ②Child-Pugh A/B 級且根據(jù)ECOG 評分小于3 分；③無法接受外科手術(shù)或拒絕接受外科手術(shù)患者。 排除標準為：①嚴重的心、肝、腎功能不全患者；②凝血功能障礙者；③TACE 術(shù)后口服阿帕替尼期間停藥2 周以上者；④失訪患者。 見表1。

表1 患者一般情況

1.2 方法

1.2.1 DEB-TACE 治療過程

1.2.1.1 載藥過程：將CalliSpheres（江蘇恒瑞迦俐生生物醫(yī)藥科技有限公司）100～300 μm 或300～500 μm 裝入20 mL 注射器靜置3～5 min， 見微球沉于注射器底部再將上清液推出， 使用5 mL 注射器抽取表柔比星共50 mg， 連接三通后將表柔比星50 mg 推入至微球溶液中，靜置15～20 min，并在靜置期間每隔5 min 均勻搖晃一次微球溶液， 使載藥微球與化療藥物充分混合。 待溶液顏色明顯變淡后，按照1∶1～1∶2 的比例加入碘佛醇（江蘇恒瑞迦俐生生物醫(yī)藥科技有限公司）對比劑，配置成微球混懸液。

1.2.1.2 TACE 治療過程： 首先經(jīng)一側(cè)股動脈入路置入5 F 動脈鞘，將5 F-YASHIRO（日本，TERUMO）導(dǎo)管置于腹腔干動脈造影明確血管走行；然后分別插入肝固有動脈、肝左動脈、肝右動脈進行血管造影，明確腫瘤供血血管。 而后采用同軸導(dǎo)管法，使用2.6 F 微導(dǎo)管（朝日）分別超選擇至腫瘤的供血動脈內(nèi)，并使用1 mL 注射器緩慢推注微球混懸液（1～2 mL/min）， 見微球混懸液在腫瘤供血血管緩滯時，退出微導(dǎo)管并超選擇至下一根腫瘤供血動脈重復(fù)栓塞過程。 栓塞完畢后將5 F 導(dǎo)管置于肝總動脈再次造影，見腫瘤血管閉塞或呈殘根樣改變后，結(jié)束手術(shù)。

1.2.2 阿帕替尼用藥計劃與劑量 DEB-TACE 術(shù)后7 d 開始口服阿帕替尼（江蘇恒瑞迦俐生生物醫(yī)藥科技有限公司），起始劑量為500 mg/d。 當患者難以耐受時，減量至250 mg 或125 mg；若出現(xiàn)3～4級不良事件時，則隔日口服250 mg 或停止服藥，停藥間隔時間不超過7 d。 癥狀緩解后，仍建議患者每日口服250 mg 以上。 患者在術(shù)后隨訪期間，根據(jù)隨訪檢查結(jié)果決定是否再次性DEB-TACE 治療，且重復(fù)治療的間隔時間大于30 d， 若患者再次行DEBTACE 治療，則在下一次治療前3 d 停藥。

1.2.3 療效與安全性評價指標 分別行增強的腹部MRI 或CT 檢查于術(shù)后第1、3 個月，并由2 名或2 名以上影像科醫(yī)師進行術(shù)前與術(shù)后的圖像比較來評估療效。 療效評價標準的依據(jù)來源于改良實體腫瘤評價標準［10］，共分為4 種類型。CR：動脈期所有靶病灶均無強化；PR： 動脈期靶病灶直徑減少至少30%；SD：介于PR 與PD 之間；PD：動脈期靶病灶的直徑至少增加20%或肝內(nèi)有新病灶出現(xiàn)；ORR 等于PR+CR。疾病進展時間（TTP）定義為口服阿帕替尼起至腫瘤發(fā)生進展之間的時間。 OS 是指從DEB-TACE起至患者死亡或至存活患者的最后一次隨訪記錄。

DEB-TACE 術(shù)的安全性通過術(shù)后相關(guān)實驗室指標（ALT/AST/R-GT/TBLI）及術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生情況來反映。 阿帕替尼的不良反應(yīng)是根據(jù)美國國家癌癥研究所《不良事件通用術(shù)語標準》4.0 版進行判定。

1.3 數(shù)據(jù)分析

所有數(shù)據(jù)采用SPSS 25.0 軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析。 其中計量資料采用來表示，計數(shù)資料以數(shù)量及百分比來表示。 術(shù)前術(shù)后患者的實驗室檢查指標比較采用配對樣本T 檢驗或秩和檢驗，無進展生存期與總體生存時間采用Kaplan-Meier 法繪制生存曲線，以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 療效

所有患者于術(shù)后1 個月行腹部增強MRI 或CT掃描， 其中ORR 為83.7%（31/37）， 其中CR3 例（8.1%），PR23 例（62.1%），PD6 例（16.2%）；在術(shù)后3個月復(fù)查時，21 例患者再次行影像學(xué)檢查， 其中CR4 例（19.0%），PR10 例（47.6%），PD3 例（14.2%），疾病進展4 例（19%）；術(shù)后3 個月時有1 例患者達到完全緩解后行外科切除治療（圖1）。

圖1 1 例BCLC C 期患者行CalliSpheres 聯(lián)合阿帕替尼治療后隨訪影像

至隨訪結(jié)束時，所有患者的中位無進展生存期（mPFS）為6.1 個月（95%置信區(qū)間：5.0 個月～7.3 個月），中位的總體生存期為13.8 個月（95%置信區(qū)間：10.9～16.6 個月）（圖2）；其中隨訪6 個月時患者的生存率為90.3%； 隨訪1 年時患者的生存率為54.1%。

圖2 患者總體生存期K-M 曲線

2.2 安全性

DEB-TACE 術(shù)后的并發(fā)癥主要以栓塞術(shù)后綜合征與肝功能損害為主。 其中栓塞術(shù)后綜合征以腹痛、發(fā)熱、嘔吐為典型表現(xiàn)，癥狀均未超過3 級。 肝功能損害主要以ALT/AST/TBLI 升高為主要表現(xiàn)并且伴隨白蛋白下降；經(jīng)對癥處理以后，所有患者的肝功能均可于術(shù)后1 個月內(nèi)恢復(fù)至正常水平；在治療過程中有1 例患者術(shù)后出現(xiàn)骨髓抑制，經(jīng)對癥治療后恢復(fù)至術(shù)前水平（表2）。

表2 患者術(shù)后3 d 與術(shù)后1 個月肝功能改變

患者在術(shù)后口服阿帕替尼期間的不良反應(yīng)主要包括手足綜合征（24/37，64.8%）、 繼發(fā)性高血壓（15/37，40.5%）、蛋白尿（14/37，37.8%）、皮膚色素沉著癥（16/37，43.2%）、脫發(fā)（8/37，21.6%）等。 所有發(fā)生3 級不良反應(yīng)事件患者，通過減量藥物或每2 天250 mg 服藥后癥狀均可緩解且患者可耐受（表3）。

表3 患者不良反應(yīng)發(fā)生情況 n（%）

3 討論

本研究顯示①DEB-TACE 聯(lián)合阿帕替尼治療肝癌的療效較好， 在1 個月時ORR 可達83.7%，3月時ORR 可達80.8%， 其mPFS 為6.1 個月，mOS為13.8 個月；②DEB-TACE 術(shù)后患者肝功能于1 周之內(nèi)出現(xiàn)明顯下降，而于術(shù)后1 個月內(nèi)即可恢復(fù)至術(shù)前水平；③DEB-TACE 術(shù)后與口服阿帕替尼的不良反應(yīng)較輕，均未超過3 級，且通過給予對癥處理后均可緩解，兩者聯(lián)合治療肝癌的安全性較高。

CalliSpheres 載藥微球是中國首款自主研發(fā)用于肝癌的栓塞微球， 它的材質(zhì)由聚乙烯醇構(gòu)成，形態(tài)為球形且結(jié)構(gòu)穩(wěn)定。 它的主要特點為可變彈性，在微導(dǎo)管內(nèi)微球可壓縮變小，而在釋放至靶血管后可恢復(fù)本身形態(tài)，并且微球之間可相互聚積，對遠端分支血管形成永久性栓塞。 相關(guān)動物實驗表明，將載藥微球注入兔子肝臟血管內(nèi)1 個月后，在血管周圍200 μm 處仍可檢測到一定的化療藥物濃度，說明微球可長期釋放化療藥物作用于腫瘤組織，殺滅腫瘤細胞，進而達到更佳的療效［4］。本研究中患者行DEB-TACE 術(shù)后的不良反應(yīng)主要有發(fā)熱、惡心嘔吐及腹痛，除1 例患者發(fā)熱達3 級外，其余不良反應(yīng)均未超過2 級， 且所有不良反應(yīng)通過對癥處理后均可緩解，說明安全性較好。 既往研究顯示，與c-TACE 相比，使用CalliSpheres 載藥微球治療肝癌對患者肝功能損害小、不良反應(yīng)少、AFP 下降明顯，1 個 月與3 個月的ORR 明顯提 高［11-12］，說明使用CalliSpheres 行DEB-TACE 可在提高療效的同時降低患者不良反應(yīng)的發(fā)生情況，提高患者對TACE 治療的耐受性。

在阿帕替尼對肝癌的Ⅱ期臨床實驗中， 根據(jù)劑量不同分為兩組患者（850 mg 組/750 mg 組），850 mg 組與750 mg 組的中位無進展生存期分別為4.2 個月與3.3 個月， 兩組患者的中位生存期為9.7個月與9.8 個月， 證實了阿帕替尼在中晚期肝癌患者中具有生存獲益［6］。 阿帕替尼在臨床實驗中服藥期間最常見的并發(fā)癥為手足綜合征、 繼發(fā)性高血壓、肝功能損害等，與本研究患者出現(xiàn)的并發(fā)癥類似。 此外，本研究中新觀察到如皮膚色素沉著癥、脫發(fā)等并發(fā)癥在Ⅱ期臨床實驗中并未提及，所以在用藥期間仍需注意并發(fā)癥的發(fā)生情況并積極予對癥處理。 在出現(xiàn)并發(fā)癥后，患者通過減少服藥劑量或停藥均可緩解癥狀，這與本研究的結(jié)論相同，提示患者對阿帕替尼的耐受性較好。

既往有學(xué)者采用DEB-TACE 聯(lián)合索拉菲尼進行不可切除肝癌的非盲單臂Ⅱ臨床試驗，結(jié)果顯示mPFS 為13.9 個 月，mOS 為20.4 個 月，6 個 月 時總體的有效率為94%［12］。 療效優(yōu)于本研究的主要原因可能由于聯(lián)合索拉菲尼用藥期間對患者可多次重復(fù)行DEB-TACE 治療（最多于6 個月內(nèi)行4 次DEB-TACE 治療）。 而在本研究僅有少部分患者采取2 次DEB-TACE 治療的方法，且最多僅為2 次治療，所以多次行DEB-TACE 對患者生存期的影響值得進一步探索。但重復(fù)行DEB-TACE 會增加患者經(jīng)濟負擔，故仍需根據(jù)臨床實際情況，選擇成本效益最高的方式來使肝癌的患者獲得最大的收益。

盡管本研究證實了CalliSpheres 聯(lián)合阿帕替尼的安全性與有效性，但仍存在一定的局限性。 首先，入組患者的病例數(shù)量較少、隨訪時間短；其次，本研究未深入探討重復(fù)行DEB-TACE 治療是否會延緩患者的病灶進展或?qū)ι嫫诘难娱L有幫助。 未來的研究應(yīng)克服以上局限，進行前瞻性、多中心、大樣本的研究來進一步證實其獲益。

綜上所述，CalliSpheres 聯(lián)合阿帕替尼治療肝癌的療效較好，耐受性好，安全性高，效益佳，值得臨床進一步推廣應(yīng)用。