吳松齡，張美澤，劉佳慧，詹巧惠

廈門醫(yī)學院附屬第二醫(yī)院乳腺外科，福建廈門 361021

前哨淋巴結（sentinel lymph node，SLN）是原發(fā)腫瘤引流區(qū)域淋巴結中的一組特殊淋巴結，是原發(fā)腫瘤發(fā)生淋巴結轉移所必經(jīng)的第一組淋巴結。超過90%乳腺癌患者的SLN 位于腋下淋巴結群，特別是腫瘤位置處于乳房外側象限的患者。20 世紀90年代，隨著乳腺癌前哨淋巴結活檢（sentinel lymph node biopsy，SLNB）技術的廣泛開展，對SLN 陰性患者可免行腋窩淋巴結的清掃（axillary lymph node dissection，ALND）［1］，即替代腋窩淋巴結清掃術已為廣大醫(yī)師所認同，并被列入最新版中國抗癌協(xié)會乳腺癌臨床診療規(guī)范中。但在長期臨床工作中發(fā)現(xiàn)，部分SLN 陽性患者進一步的腋窩手術中并沒有找到前哨以外的轉移病灶，而數(shù)據(jù)表明這樣的比例髙達一半［2］。美國外科學會腫瘤小組ACOSOGZ2011 隨機試驗結果顯示，僅有1～2 枚陽性SLN 的患者，配合其他輔助治療手段，可不需要進一步行腋窩手術［3］。因此，本研究的目的是回顧性分析在SLN 陽性的乳腺癌中，研究非前哨淋巴結（nonsentinel lymph node，NSLN）轉移的相關高危因素，篩選出NSLN 轉移風險較低的患者，使其免于ALND，避免過度治療。

1 資料與方法

1.1 病例資料

回顧性分析2015年3月—2018年12月就診于廈門醫(yī)學院附屬第二醫(yī)院成功行SLNB，且SLN病理結果為陽性，隨即又行ALND 的98例乳腺癌患者的臨床病理資料。納入標準：（1）符合Z2011 試驗納入標準的cT1-2N0浸潤性導管乳腺癌；（2）行SLNB 并成功檢出SLN，且繼續(xù)行ALND；（3）術前未行新輔助放化療；（4）病理資料完整。雙側乳腺癌、行新輔助化療的患者排除在外。

1.2 SLNB方法

患者全麻后，將示蹤劑（亞甲藍注射液2 mL 聯(lián)合納米碳混懸注射液1 mL）注射于患側乳腺乳暈區(qū)皮下、腫物周圍皮下組織或原發(fā)腫瘤殘腔附近組織中。局部按摩10～15 min。自原發(fā)腫瘤部位外緣做弧形切口，潛行游離皮瓣，分離脂肪、結締組織，尋找藍染的淋巴管后，追蹤至藍染淋巴結，標記為SLN，取出后行術中冰凍，若診斷為陽性，則一期行ALND；若術中冰凍切片診斷為SLN 陰性，所有組織送病理檢查，石蠟切片病理發(fā)現(xiàn)轉移則二期行ALND。

1.3 淋巴結狀態(tài)評估

SLN 陽性定義為術中冰凍切片陽性，或石蠟切片常規(guī)HE 染色，病理診斷為陽性。根據(jù)美國癌癥聯(lián)合委員會（American Joint Committee on Cancer，AJCC）第7版乳腺癌分期標準，SLN轉移灶大小包括孤立腫瘤細胞群（ITCs，轉移灶≤0.2 mm）、微轉移（轉移灶＞0.2 mm 且≤2 mm）和宏轉移（轉移灶＞2 mm）。

1.4 受體狀態(tài)

根據(jù)免疫組化（immuno histochemistry，IHC）或熒光原位雜交（fluorescencein situhybridization，F(xiàn)ISH）檢測方法確定雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）及HER2 狀態(tài)。ER 和PR+即視為陽性；HER2+++才視為陽性。如果患者HER2 為++，則再行熒光原位雜交技術檢測，結果為有擴增則同樣視為陽性。Ki-67指數(shù)小于14%被認為是負數(shù)。

1.5 臨床病理特征

本研究納入分析NSLN 轉移的因素包括患者的年齡、體質量指數(shù)（BMI）、絕經(jīng)狀態(tài)、腫瘤位置、原發(fā)腫瘤直徑、SLN 陽性數(shù)目、受體狀態(tài)、組織學分級、Ki-67 指數(shù)、脈管浸潤情況等信息。

1.6 統(tǒng)計學分析

數(shù)據(jù)應用SPSS 22.0 統(tǒng)計軟件分析。對兩組間臨床病理資料采用χ2檢驗或Fisher 精確概率法進行單因素分析。在單因素分析中有意義因素納入logistic 回歸進行多因素分析。P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 一般情況

患者性別均為女性，中位年齡47（33～78）歲，平均年齡（51.3±4.7）歲，98例SLN 病理結果為陽性的乳腺癌患者中，NSLN 陽性33例，NSLN 陰性65例。有89例患者為SLN 宏轉移，其中42例發(fā)生NSLN 轉移，有7例患者為SLN 微轉移，其中4例發(fā)生NSLN轉移，有2例患者為SLN 孤立腫瘤細胞群，未發(fā)現(xiàn)NSLN轉移。

2.2 NSLN轉移的單因素分析

本研究收集98例SLN 陽性乳腺癌患者的年齡、BMI、絕經(jīng)狀態(tài)、腫瘤位置、原發(fā)腫瘤直徑、SLN 陽性數(shù)目、受體狀態(tài)、組織學分級、Ki-67 指數(shù)、脈管浸潤情況進行單因素分析。結果顯示：組織學分級（P=0.021）、SLN 陽性個數(shù)≥3（P=0.013）、和脈管浸潤（P=0.000）是NSLN 轉移的危險因素。年齡（P=0.631）、BMI（P=0.698）、絕經(jīng)狀態(tài)（P=0.302）、腫瘤位置（P=0.593）、原發(fā)腫瘤直徑（P=0.258）、受體狀態(tài)（P=0.258）、Ki-67 指數(shù)（P=0.131）與NSLN 轉移無關，見表1。

表1 早期乳腺癌NSLN轉移相關危險因素的單因素分析Tab.1 The univariate analysis of risk factors related to NSLN metastasis in early breast cancer

2.3 影響乳腺癌患者NSLN 轉移的多因素logistic回歸分析

以NSLN 有無轉移作為因變量，將上述單因素分析有統(tǒng)計學意義的組織學分級、SLN 陽性個數(shù)和脈管浸潤3 種因素作為自變量納入logistic 回歸模型，結果顯示脈管浸潤情況（OR=1.95，95%CI2.33～4.58，P=0.001）對NSLN 病理結果有影響，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），是預測NSLN 轉移的獨立危險因素。

3 討論

SLN 是原發(fā)腫瘤轉移所累及的第一站淋巴結，自20 世紀90年代開展SLNB 以來，大量臨床研究表明，其在評估乳腺癌患者腋窩淋巴結狀態(tài)方面，具有安全性、有效性與準確性［4］。對于SLN 陰性的早期患者無需實施ALND，當SLN 活檢陽性時，需要進一步行ALND。但大量數(shù)據(jù)提示，大約40%～70%的SLN 陽性乳腺癌患者腋窩NSLN 未發(fā)現(xiàn)轉移［5］，對這部分患者來說，僅切除前哨淋巴結即可達到治療作用，進一步行ALND 不起任何治療作用，反而增加腋窩淋巴結清掃術并發(fā)癥發(fā)生風險。本研究中98例SLN 活檢陽性患者中66.3%（65/98）的患者腋窩NSLN 未發(fā)現(xiàn)轉移，提示這部分患者無需進一步行ALND。其中SLN 1～2 枚陽性的患者中，NSLN 陽性者僅占28.0%（21/75）。

脈管浸潤是腫瘤的血管浸潤及淋巴管浸潤，癌細胞通過淋巴管或血管最終轉移至區(qū)域淋巴結和遠處器官。有研究顯示，脈管浸潤是NSLN 轉移的獨立預測因素［6-7］。這與我們的研究一致，脈管浸潤使發(fā)生NSLN 轉移的風險明顯增加（OR=1.95，95%CI2.33～4.58，P=0.001），是NSLN 的獨立預測因素。脈管浸潤患者NSLN 轉移的風險是脈管浸潤陰性患者的數(shù)倍。因此有脈管浸潤時，應慎重保留腋窩淋巴組織。

SLN 陽性個數(shù)在MSKCC、Turkish 等列線圖模型中均為獨立危險因素［8-9］。在MSKCC 列線圖中，NSLN 轉移風險隨著SLN 陽性個數(shù)的增加而增大［8］。本研究單因素分析結果顯示：SLN 陽性個數(shù)1～2 或≥3 患者中，NSLN 轉移的患者分別為26.6%、63.2%，與Tan等［10］的報道一致。

組織學分級與乳腺癌的生物學特征密切相關，一般認為隨著癌細胞分化程度由高、中、低、未排列，其惡性程度逐漸增高。乳腺癌Nootingham 聯(lián)合組織學分級（NCHG）根據(jù)腺管形成、細胞核的多形性及核分裂計數(shù)三方面來綜合評估。本研究單因素分析結果顯示：組織學分級（P=0.021）提示與NSLN 轉移相關，與王文彥等［11］的研究符合。

眾所周知，SLN 陽性大小對NSLN 轉移有重要意義，SLN 轉移為ITCs 中只有一小部分患者發(fā)生NSLN 轉移的研究表明，SLN 為微轉移時，即使接受ALND 的患者在總生存時間（OS）方面也沒有任何顯著優(yōu)勢［12］。本研究中，并未發(fā)現(xiàn)SLN 轉移大小和NSLN之間的關系。

本研究分析結果顯示，HER2 表達的乳腺癌患者NSLN 轉移風險并未增加。類似地，Gur等［13］的研究也同樣證實HER2 的表達陽性患者NSLN 轉移的可能性并未顯著增加。另外，盡管有研究表明Ki-67對乳腺癌預后及化療敏感性評估具有重要臨床意義［14］，但從本研究結果看，Ki-67 顯然尚不是NSLN轉移的獨立危險因素，這與大量研究并未發(fā)現(xiàn)NSLN 轉移與Ki-67 相關的觀點一致［15］。這可能與Ki-67僅針對乳腺癌的部分亞型患者有關。

基于以上結果我們可以發(fā)現(xiàn)，脈管是否浸潤預測乳腺癌NSLN 轉移的危險因素。然而有眾多因素都會對乳腺癌NSLN 轉移產(chǎn)生影響，依然需要更為廣泛的基礎性與臨床性研究，以期能夠以我國乳腺癌患者的臨床病理表現(xiàn)為基礎構建出相應預測模型，為乳腺癌患者的治療提供更合理的個體化治療方案。