馬發(fā)鵬,常寶,王時茂,何青梅,任偉,劉孝潔
乳腺導管原位癌(ductal carcinoma in situ,DCIS)是起源于乳腺終末導管,導管內惡性上皮系統(tǒng)克隆性增殖,光鏡下未侵犯基底膜的非浸潤性癌,臨床上缺乏典型癥狀和體征,多在X線檢查時發(fā)現(xiàn),比浸潤性導管癌預后好,早發(fā)現(xiàn)、早治療尤為重要[1]。DCIS檢查方法很多,乳腺X線檢查目前是診斷DCIS不可替代的方法[2-3]。本研究觀察DCIS的X線影像特征以及與病理分型和HER2、ER、PR表達的相關性。
1.一般資料
回顧分析我院經手術病理證實的DCIS共113例,均為女性,年齡26~89歲,平均51.33歲,以40~60歲最多。
2.方法
采用GE公司Senographe Essential全數(shù)字乳腺機,常規(guī)攝取頭尾位和內外側斜位,必要時加攝局部加壓放大攝影。所有病例均經手術、活檢病理確診。影像診斷由兩位專業(yè)從事乳腺診斷工作醫(yī)師采用盲法分析圖像,意見不一時由另外醫(yī)師參與并綜合意見作出診斷。按照病變X線影像分為單純鈣化、單純腫塊、不對稱影和結構扭曲、腫塊伴鈣化、不對稱影伴鈣化和結構扭曲伴鈣化;分析各種征象特點,分析鈣化的形態(tài)、分布、數(shù)目,分析腫塊的形態(tài)、密度和邊緣。
3.病理學檢查
組織標本用10%中性甲醛固定,石蠟包埋,4 μm連續(xù)切片,采用SP法進行免疫組織化學染色,根據(jù)檢測結果由2名有經驗的病理醫(yī)師做出病理結論,將DCIS分為高級別和非高級別(低級別和中級別合稱)。根據(jù)免疫組化結果,ER、PR>10%為陽性;HER2為陽性,HER2+和-為陰性,HER2者需要進一步FISH檢驗,根據(jù)基因拷貝數(shù)擴增情況分為陽性和陰性。根據(jù)以上標準本組病例分為HER2陽性組、ER陽性組和三陰組。
4.統(tǒng)計學方法
采用SPSS 20.0統(tǒng)計軟件進行分析,計數(shù)資料采用例數(shù)表示,統(tǒng)計分析采用行×列表χ2檢驗,分析X線影像、病理核分級與ER和PR、HER2表達的相關性,P<0.05有統(tǒng)計學意義。
本組113病例中,出現(xiàn)鈣化85例,約占75.2%,而其中單純鈣化較少,大部分為實質病變伴鈣化(圖1~4),即腫塊伴鈣化、不對稱影伴鈣化和結構扭曲伴鈣化,共72例,另外還有單純腫塊、不對稱影和結構扭曲影等(表1)。本組病例HER2陽性組58例(50.4%),ER/PR陽性組47例(42.5%),三陰組僅8例(7.1%)。HER2陽性組、ER/PR陽性組、三陰組與DCIS的影像表現(xiàn)的關系情況如表1,三組間X線影像表現(xiàn)差異具有統(tǒng)計學意義(χ2=56.85,P<0.01)。三陰組病例較少,兩兩相比HER2和ER陽性組間有意義(P<0.01)。
表1 DCIS的影像表現(xiàn)與3組間分布情況 (個)
本組病例核分級中,高級別病例多于非高級別(中級別和低級別)病例,病例核分級與HER2、ER/PR的表達關系如表2。HER2陽性組以高級別為主,ER/PR陽性組以非高級別為主,三陰組以高級別為主但病例數(shù)較少。HER2陽性組與ER/PR陽性組間差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。
表2 3組及病理核分級關系 (個)
鈣化特征:在本組113病例中有85例出現(xiàn)鈣化,其中HER2陽性組鈣化有50例,ER陽性組鈣化有30例,三陰組鈣化有5例。HER2陽性組鈣化形態(tài)以線狀分枝狀鈣化最多占19例;鈣化分布特征以段樣分布為主占23例;鈣化數(shù)量以多發(fā)和多量鈣化為主占32例(圖1、2)。ER陽性組鈣化形態(tài)以細小圓點鈣化占多數(shù)為15例;分布類型以區(qū)域性分布為主占16例;鈣化數(shù)量以少許鈣化為主占21例(圖3、4)。三陰組鈣化病例數(shù)較少沒有特異性。鈣化的形態(tài)、分布和數(shù)目與HER2和ER/PR表達有關(表3),兩者之間鈣化特點的差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。
表3 鈣化的形態(tài)、分布和數(shù)目與HER2、ER/PR表達關系 (個)
腫塊特征(圖1、3):本組中單純腫塊11例,腫塊伴鈣化27例,出現(xiàn)腫塊病例共38例(33.6%)。腫塊高密度23例,等密度15例。形態(tài)上類圓形17例,類橢圓形6例,分葉狀9例,不規(guī)則形6例。邊緣出現(xiàn)毛糙17例,邊緣模糊不清10列,邊緣部分較清8例,邊緣較清晰3例。
圖1、2 病變高級別,HER2陽性。 圖1 56歲,斜面示右乳內上不對稱影及結節(jié)影,邊緣毛刺,內多發(fā)線狀分枝狀鈣化,段樣分布(箭)。 圖2 53歲,斜面示右乳內上方范圍廣等密度不對稱影,無明確邊界,內多發(fā)線狀分枝及不定性鈣化,段樣分布(箭)。 圖3、4 病變非高級別,ER/PR陽性。 圖3 45歲,軸面示右乳上方局部等密度類結節(jié)樣及結構紊亂影,境界不清,內數(shù)個點狀鈣化,區(qū)域分布(箭)。臨近外側良性病變術后改變(長箭)。 圖4 57歲,軸面示右乳上方團片狀結構扭曲,并腺體糾集,內大量多形性鈣化,區(qū)域分布。
DCIS是臨床上女性常見的一種癌癥,臨床上最關鍵的是早診斷和早治療,目前臨床主要治療方法是手術、化療和激素療法,相對生存率可達97%,而發(fā)現(xiàn)不及時可發(fā)展為浸潤性癌[4-5]。組織學活檢是診斷DCIS最為準確的方法,但乳腺穿刺屬于侵入性檢查,不適合作為常規(guī)檢查手段,而綜合選用影像學檢查方法,研究影像特征與病變、病理組織學相關性進而早期診斷是人們所期待的。目前DCIS的檢查方法很多,由于DCIS病變特征,乳腺鉬靶X線檢查已成為診斷DCIS不可替代的首選檢查方法[6],90%的DCIS是通過鉬靶X線檢查發(fā)現(xiàn)的。
1.X線影像
DCIS的X線影像表現(xiàn)多樣,其中最主要的是鈣化,鈣化的形態(tài)、分布和數(shù)目在影像上有直觀的表現(xiàn)。乳腺癌鈣化是由于病變細胞變性壞死,引起壞死區(qū)鈣鹽在導管內沉積,或者腫瘤細胞分泌鈣質形成[7];另外是由于壞死細胞本身或病灶邊緣壞死細胞殘屑鈣化;因而,乳腺癌的鈣化可以在病灶中央,也可以出現(xiàn)病灶邊緣區(qū),這一點區(qū)別于良性鈣化。DCIS單獨出現(xiàn)鈣化幾率較少,大部分是實質病變伴鈣化,不對稱影伴鈣化、腫塊伴鈣化和結構扭曲伴鈣化,鈣化形態(tài)大多是微小線樣、分支樣、微小點狀,也有多形性和不定形鈣化[8]。本組中出現(xiàn)較多的是線樣分支樣鈣化和微小點狀鈣化。鈣化的分布以段樣分布為主,其次是簇狀分布,但區(qū)域分布也應該多加關注,本組病例中區(qū)域性分布也較多。鈣化數(shù)量以多發(fā)和大量微小鈣化為主,大部分>30枚;而鈣化數(shù)目<30枚的病例中,分布多以局限性簇狀分布為主,有些病例在常規(guī)軸、斜面上看不到明顯鈣化,加壓放大后才可以看到模糊細小鈣化,且鈣化多較聚集。
DCIS臨床上大多數(shù)(>85%)觸不到腫塊,而腫塊性病變影像上大多是腫塊伴鈣化,單純腫塊較少。DCIS影像上腫塊密度多為高密度,形態(tài)近圓形或近橢圓形,部分出現(xiàn)分葉,邊緣毛刺或邊緣模糊為主。因此,腫塊的邊緣更為重要,腫塊的密度和形態(tài)會帶來誤診,這也恰恰說明DCIS非浸潤低惡性特征。本組中出現(xiàn)腫塊病例共38例占33.6%,相對并不少,這一點可能是由于患者出現(xiàn)了臨床癥狀或自己觸到腫塊體征之后才去就診有關。隨著乳腺普查的開展和人們對乳腺癌的警惕性提高,DCIS會越來越早被發(fā)現(xiàn)。
2.DCIS病理因子概述
DCIS是一組異質性病變,腫瘤細胞未侵犯基底膜和周圍間質,依據(jù)核級分為高級別、中級別、低級別(高級別和非高級別)。ER、PR、HER2是臨床上最具代表性的受體基因,ER、PR是正常乳腺上皮細胞中存在的性激素受體,當細胞發(fā)生癌變時,ER和PR出現(xiàn)部分和全部缺失,如果細胞仍保留ER和PR,稱為激素依賴性乳腺癌。ER和PR陽性時病變預后較好,同時提示臨床上可以使用內分泌治療,內分泌治療有效率可>80%[9]。HER2是一種絡氨酸蛋白原癌基因,在調控癌細胞生長、增殖及分化中有重要作用,正常乳腺中呈低表達,它的過渡表達表示預后不好,同時提示臨床上要進行生物靶向治療。因此,病理上檢測HER2、ER和PR可以指導DCIS的臨床治療選擇。
3.DCIS的X線影像與病理學因子相關性
DCIS的X線影像征象與ER、PR、HER2的表達的關系受到越來越多的重視。DCIS的影像表現(xiàn)是病變病理過程的反應,也體現(xiàn)了病理因子的表達,影像表現(xiàn)比較多樣,有時候可以看到良性病變的征象,研究DCIS的影像特征離不開病理的研究。在DCIS病例中HER2陽性組病例多于ER/PR陽性組,超過50%病例,HER2高表達為主,而HER2在浸潤性乳腺癌中往往是低表達[10],這進一步說明了DCIS非浸潤性。HER2高表達病例中大多是高級別DCIS,高級別病例占81.0%(47/58),HER2有增強腫瘤細胞運動能力,增強腫瘤細胞侵襲性,其過度表達則惡性程度高,預后差,因此,DCIS病變出現(xiàn)HER2高表達提示病變出現(xiàn)微浸潤可能。DCIS鈣化病例中HER2陽性組多于ER/PR陽性組(50/85、30/85),HER2高表達病例鈣化多表現(xiàn)為線狀分支狀鈣化,段樣分布,其次是成簇分布,鈣化數(shù)量多發(fā)或呈大量鈣化,因此,HER2的表達與鈣化有關,且在鈣化病變中呈高表達,也提示了病變有一定侵襲性。這一點我們和Sartor等[11]的研究結果不太一樣,另外Elsamany等[12]認為HER2在鈣化特征中呈低表達,因此HER2在鈣化中表達關系尚需進一步研究。本組中ER/PR陽性組病例占42.5%,ER/PR陽性組中大多為非高級別DCIS,ER/PR高表達與非高級別相關。ER/PR陽性中鈣化多表現(xiàn)為微小圓點狀鈣化,區(qū)域性分布,其次是成簇分布。大多病例鈣化數(shù)量較少,有些鈣化為數(shù)個,部分需要加壓放大后才可顯示,ER/PR的表達與鈣化特征有關[13]。但ER/PR陽性高表達病例的鈣化形態(tài)、分布和數(shù)量均與HER2陽性組有差異性,ER/PR陽性的鈣化表現(xiàn)是否也體現(xiàn)了病變侵襲性低、預后好。
關于成簇分布的鈣化,鈣化多為微小圓點和無定型鈣化,呈中間型鈣化(現(xiàn)標準列為疑似惡性鈣化),數(shù)量沒有特征,有的多有的少,鈣化邊緣往往較模糊,多為HER2陽性高表達和高級別病例。這種成簇分布、形態(tài)多形細小疑似惡性鈣化,邊緣模糊也是預測HER2表達的影響因素,是診斷DCIS的重要參考指標。三陰組病例以高級別為主,鈣化只有多形性和線狀分支鈣化,鈣化以多發(fā)為主,病例較少臨床價值有待研究。
DCIS的非鈣化性病變,不對稱影和結構紊亂是最多見的X線影像,病變沒有確切邊界,與腺體成分重疊,內部夾雜有脂肪成分,影像診斷中易低估;不對稱影和結構紊亂較易出現(xiàn)在ER/PR陽性組和非高級別病例中,生物學行為偏良性,診斷中需要綜合分析。不對稱影和結構紊亂單獨出現(xiàn)的病例相對較少,常伴有鈣化出現(xiàn),不對稱影伴鈣化和結構紊亂伴鈣化在HER2陽性組和ER/PR陽性組的差別沒有統(tǒng)計意義。非鈣化性病變另一個重要表現(xiàn)是腫塊,腫塊性病變較易出現(xiàn)在浸潤性導管癌中,DCIS中很少出現(xiàn),DCIS中單純腫塊多出現(xiàn)在ER/PR陽性組中,而腫塊伴鈣化病例多出現(xiàn)在HER2陽性組中。結構紊亂是腫塊的初級階段,腫塊是結構紊亂的逐漸發(fā)展,DCIS是浸潤性癌的前體階段[8,14]。因此,DCIS早診斷和早治療對于延緩甚至阻止病變進一步發(fā)展非常重要。非鈣化性病變有時候會診斷困難,需要綜合考慮,有時需結合臨床及進一步彩超、磁共振檢查。
綜上所述,DCIS的X線影像表現(xiàn)具有一定特征性,其影像表現(xiàn)與病理及組織生物學表達間具有相關性,尤其在鈣化形態(tài)、分布和數(shù)量上與HER2、ER/RR的表達相關,反映了腫瘤組織的某些生物學行為,對在臨床治療方案選擇具有一定價值。