盛海燕 劉曉芳 金建敏 胥 杰 劉 涌

(首都醫(yī)科大學附屬北京同仁醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學科，北京 100730)

1 對象與方法

1.1 研究對象

選擇2004年1月至2018年1月于首都醫(yī)科大學附屬北京同仁醫(yī)院首次就診的肺結(jié)節(jié)病患者45例為研究對象。納入及排除標準如下：①符合我國肺結(jié)節(jié)病診斷標準，組織活檢證實或符合結(jié)節(jié)病[2]；②一般資料、臨床表現(xiàn)、實驗室檢查以及胸部電子計算機斷層掃描(computed tomography， CT)等影像學資料完整；③除外肺炎、活動性結(jié)核、慢性阻塞性肺疾病等其他肺部疾??；④除外變態(tài)反應(yīng)性疾病、惡性腫瘤等其他可引起嗜酸性粒細胞增多的疾??；⑤入組前1個月內(nèi)未應(yīng)用系統(tǒng)性糖皮質(zhì)激素。根據(jù)外周血嗜酸性粒細胞結(jié)果將患者分為兩組，嗜酸性粒細胞增多組(PBE組)與非嗜酸性粒細胞增多組(非PBE組)。參考Renston分組標準[3]，嗜酸性粒細胞增多定義為外周血嗜酸性粒細胞占白細胞比例>4%或絕對值>0.35×109/L。

1.2 研究方法

1)收集兩組患者的一般資料、臨床分期(依據(jù)胸部CT分期標準)、臨床表現(xiàn)、肺外臟器受累情況、實驗室檢查結(jié)果、肺功能、支氣管肺泡灌洗液(bronchoalveolar lavage fluid， BALF)細胞計數(shù)分類及胸部影像學特征；對治療方案及疾病轉(zhuǎn)歸進行隨訪，觀察外周血嗜酸性粒細胞在系統(tǒng)性糖皮質(zhì)激素治療前后和復(fù)發(fā)過程中的動態(tài)變化。

2)胸部CT：檢測設(shè)備為Brilliance 64層螺旋CT(Phillips公司，荷蘭)。由兩位有經(jīng)驗的放射科醫(yī)師共同閱片，根據(jù)結(jié)果分期：高分辨率計算機斷層掃描(high resolution computerized tomography， HRCT)-I，肺門和/或縱隔淋巴結(jié)腫大；HRCT-II，淋巴結(jié)腫大伴肺野浸潤；HRCT-III，肺野浸潤不伴肺門淋巴結(jié)增大[5]。對HRCT提示肺實質(zhì)受累的患者，根據(jù)肺部受累的影像學特征分為兩型：①可逆性肺實質(zhì)異常：影像學征象為結(jié)節(jié)(直徑<3 cm)、團塊及實變影、磨玻璃影、小葉間隔增厚、線狀影；②不可逆性肺實質(zhì)異常：影像學征象為蜂窩影、囊腔、肺大皰、肺氣腫、結(jié)構(gòu)扭曲、牽拉性支氣管擴張、上肺容積減少、肺門攣縮[6]。

3)疾病轉(zhuǎn)歸判定：①完全緩解：臨床癥狀、體征消失，實驗室及影像學檢查等恢復(fù)正常；②部分緩解：其中幾項好轉(zhuǎn)，至少一項尚未完全正常；③惡化：病變范圍較病初增大或增多；④復(fù)發(fā)：完全或部分緩解后，原病變重新出現(xiàn)、增大或出現(xiàn)新病變[1]。

1.3 統(tǒng)計學方法

2 結(jié)果

2.1 基線資料

共入組肺結(jié)節(jié)病患者45例，其中PBE組21例，非PBE組24例。PBE組外周血嗜酸性粒細胞中位數(shù)0.33×109/L，占白細胞比例中位數(shù)為6.40%；非PBE組外周血嗜酸粒細胞中位數(shù)0.13×109/L，占白細胞比例中位數(shù)為2.17%。兩組間患者一般資料及HRCT分期差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，詳見表1。

2.2 臨床資料

PBE組與非PBE組分別有9例(9/21)和13例(13/24)完善BALF檢查，19例(19/21)和17例(17/24)完成肺功能檢查。

兩組患者臨床表現(xiàn)、肺外臟器受累數(shù)目、實驗室結(jié)果、肺功能指標、BALF細胞計數(shù)分類及T淋巴細胞亞群比例差異均無統(tǒng)計學意義。詳見表2。

2.3 胸部影像學特征

對兩組患者HRCT肺實質(zhì)受累的影像學特征比較后發(fā)現(xiàn)， PBE組結(jié)節(jié)影、團塊及實變影的患者比例高于非PBE組，差異有統(tǒng)計學意義(80.95%vs50.00%，57.14%vs25.00%；P<0.05)。兩組患者其余肺內(nèi)病變類型差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，詳見表3 。

表1 兩組患者基線資料比較

ParametersPBE group(n=21)non-PBE group(n=24)Statistics (t, Z, χ2)PPBEN/(×109·L-1)0.33(0.24,0.50)0.13(0.09,0.20)PBE/%6.40(5.07,7.75)2.17(1.40,3.35)General data Female17(80.95)18(75.00)0.0140.905 Age/a52±1246±11-1.6450.107 Smoker2(9.52)4(16.67)0.0700.792 BMI/(kg·m-2)25.39±4.4623.85±3.34-1.2310.226HRCT stage Ⅰ04(16.67)2.0590.151 Ⅱ20(95.24)18(75.00)2.1210.145 Ⅲ1(4.76)2(8.33)0.0001.000

PBE: peripheral blood eosinophilia;PBEN: peripheral blood eosinophil number;PBE%: percentage of eosinophils in peripheral blood leukocytes;BMI: body mass index;HRCT： high resolution computerized tomography.

表2 兩組患者臨床資料比較

ParametersPBE group(n=21)non-PBE group(n=24)Statistics (t, Z, χ2)PSymptoms Cough and expectoration11(52.38)13(54.17)0.0140.905 Dyspnea5(23.81)7(29.17)0.1640.685 Fatigue3(14.29)5(20.83)0.0330.855Extrapulmonary organ involve-ments* Extrathoracic lymph node7(33.33)12(50.00)1.2750.259 Parotid gland3(14.29)2(8.33)0.0250.874 Skin7(33.33)7(29.17)0.0910.763 Ocular3(14.29)7(29.17)0.7030.402 Spleen2(9.52)8(33.33)2.4250.119 Joint and muscle 2(9.52)2(8.33)0.0001.000Serum chemistries sACE/ (U·L-1)55.00(39.78,70.50)50.00(32.00,64.00)-0.6480.517 Calcium/(mmol·L-1)2.26±0.082.28±0.090.5390.593Pulmonary function VC%pred/%88.00(82.70,96.00)84.50(82.00,92.90)-0.7290.466 FEV1/FVC82.17(68.00,86.00)86.07(80.00,88.00)-1.4270.154 DLCO SB%pred/%74.80(68.00,86.00)80.20(72.25,83.50)-0.3650.715BALF TCC/(103cells·mL-1)452(401.00,687.50)415.00(348.00,659.00)-0.8740.382 AM/%63.50(42.48,75.10)64.50(54.30,76.65)-0.7360.462 N/%8.70(4.00,19.45)6.00(3.25,11.00)-0.7690.442 L/%25.21±15.6126.00±14.010.1240.902 E/%1.00(0.25,4.40)1.00(0.00,1.50)-0.9290.353 CD4/CD86.28(3.26,14.52)9.69(2.79,12.12)-0.2890.773

*17 patients in PBE group had extrapulmonary organ involvements, among which 10 patients had one, and the others had two or more extrapulmonary organ involvements; meanwhile, 20 patients in non-PBE group had extrapulmonary organ involvements, among which 6 patients had one, and the others had two or more extrapulmonary organ involvements.PBE: peripheral blood eosinophilia;sACE: serum angiotensin I converting enzyme;VC: vital capacity;FEV1: forced expiratory volume in one second;FVC: forced vital capacity;DLCOSB%pred: the single-breath diffusing capacity of the lung for carbon monoxide;BALF: bronchoalveolar lavage fluid;TCC: total cell counts;AM: alveolar macrophages；N: neutrophils;L: lymphocytes;E: eosinophils.

表3 兩組患者胸部影像學特征比較

PBE: peripheral blood eosinophilia.

兩組患者典型影像學特征見圖1～4。

圖1 雙肺多發(fā)實變、結(jié)節(jié)影

圖2 雙肺多發(fā)結(jié)節(jié)影

圖3 雙肺多發(fā)微結(jié)節(jié)影、縱隔淋巴結(jié)腫大

圖4 磨玻璃影

2.4 治療及轉(zhuǎn)歸

PBE組與非PBE組分別有14例及17例患者應(yīng)用系統(tǒng)性糖皮質(zhì)激素治療。激素治療1周后復(fù)查血常規(guī)，PBE組外周血嗜酸性粒細胞計數(shù)及占白細胞比例較治療前下降，差異有統(tǒng)計學意義[0.05(0.01,0.12)×109/Lvs0.33(0.24,0.50)×109/L，P=0.043；0.40(0.10,0.80)%vs6.40(5.07,7.75)%，P=0.018]；非PBE組外周血嗜酸性粒細胞計數(shù)及占白細胞比例較治療前下降，差異有統(tǒng)計學意義[0.06(0.02,0.09)×109/Lvs0.13(0.09,0.20)×109/L，P=0.003；0.80(0.28,1.05)%vs2.17(1.40,3.35)%，P=0.002]；兩組間外周血嗜酸性粒細胞計數(shù)及占白細胞比例差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

PBE組與非PBE組分別有16例(均為HRCT-II期)和23例(HRCT-I/II/III期分別為4、17和2例)患者完成隨訪，隨訪中位時間分別為23.5和21個月。非PBE組1例未應(yīng)用激素治療的患者隨診10個月后肺內(nèi)出現(xiàn)新發(fā)病變，其余患者均完全或部分緩解；該患者復(fù)查外周血嗜酸性粒細胞數(shù)目為0.05×109/L，占白細胞比例為1.5%。PBE組5例患者在激素治療過程中復(fù)發(fā)，表現(xiàn)為肺內(nèi)新發(fā)結(jié)節(jié)及實變，其中2例伴隨眼部病變復(fù)發(fā)。對兩組患者復(fù)發(fā)率對比分析顯示，PBE組患者疾病更易復(fù)發(fā)(31.25%vs4.35%，P<0.05)。與激素治療1周時血常規(guī)結(jié)果相比，PBE組患者復(fù)發(fā)后外周血嗜酸性粒細胞計數(shù)及占白細胞比例明顯增高，差異有統(tǒng)計學意義[0.3(0.25,0.49)×109/Lvs0.05(0.01,0.12)×109/L，P=0.043；5.4(4.3,7.55)%vs0.40(0.10,0.80)%，P=0.043]。詳見表4。

表4 兩組患者治療及轉(zhuǎn)歸比較

*PBEN and PBE% checked one week after the application of systemic corticosteroids;PBE: peripheral blood eosinophilia;PBEN: peripheral blood eosinophil number;PBE%: percentage of eosinophils in peripheral blood leukocytes.

3 討論

結(jié)節(jié)病是一種病因不明的、以非干酪樣壞死性上皮樣肉芽腫為病理特征的慢性多系統(tǒng)疾病，超過90%的患者存在肺部受累[1-2]。研究[1-2]顯示，以淋巴細胞為主的免疫病理機制在結(jié)節(jié)病發(fā)生、發(fā)展和肉芽腫形成過程中起重要作用；但也有研究[3,7]顯示，外周血嗜酸性粒細胞增多在結(jié)節(jié)病患者中同樣較為常見。嗜酸性粒細胞被認為參與支氣管哮喘、血管炎等多種疾病的發(fā)生發(fā)展[4]，其在肺結(jié)節(jié)病中的臨床意義尚不明確。

盡管20世紀60年代根據(jù)胸片表現(xiàn)進行的Scadding分期通常被用于肺結(jié)節(jié)病分期，但隨著越來越多的研究[1-2,5,7]顯示，X線胸片對于胸內(nèi)淋巴結(jié)及肺內(nèi)病灶的評價價值有限；2019年《中國肺結(jié)節(jié)病診斷和治療專家共識》[2]中明確建議，對于初診結(jié)節(jié)病患者需行HRCT檢查，以詳細評價呼吸系統(tǒng)的影像學改變；故本研究參考Takahashi等[5]研究中的標準根據(jù)HRCT表現(xiàn)進行肺結(jié)節(jié)病分期。本研究中，兩組患者間基線資料、實驗室檢查、肺功能及BALF細胞分類計數(shù)及T細胞亞群比例等方面差異無統(tǒng)計學意義，與Takahashi等[7]研究結(jié)果一致，未顯示出結(jié)節(jié)病外周血嗜酸性粒細胞增高的患者在以上幾方面臨床特征的改變。

結(jié)節(jié)病的預(yù)后個體間差異較大：近2/3的患者可自發(fā)緩解，但10%～30%的患者病程可呈慢性或持續(xù)進展，37%～74%的患者在治療或停藥過程中復(fù)發(fā)，1%～5%的患者因進行性呼吸衰竭、中樞神經(jīng)系統(tǒng)或心肌受累而死亡[1-2]。識別并干預(yù)結(jié)節(jié)病不良預(yù)后及復(fù)發(fā)的相關(guān)因素對臨床診治和疾病控制至關(guān)重要。本研究顯示，隨著系統(tǒng)激素的使用，PBE組患者外周血嗜酸性粒細胞逐漸恢復(fù)正常；在隨訪過程中，外周血嗜酸性粒細胞增多的結(jié)節(jié)病患者更易復(fù)發(fā)，且復(fù)發(fā)患者常伴有嗜酸性粒細胞再次升高。Sharma等[14]在對81例應(yīng)用系統(tǒng)性糖皮質(zhì)激素的患者隨訪中發(fā)現(xiàn)，21例患者在激素減量或停用時復(fù)發(fā)，外周血嗜酸性粒細胞增多是復(fù)發(fā)的獨立預(yù)測因素。外周血嗜酸性粒細胞增多參與復(fù)發(fā)的相關(guān)機制尚待進一步研究，結(jié)節(jié)病多于激素減量或停用過程中復(fù)發(fā)，可能意味著機體對特異性環(huán)境抗原免疫應(yīng)答持續(xù)存在，而嗜酸性粒細胞恰是免疫應(yīng)答的重要調(diào)節(jié)因子[4]。

本研究的局限性在于，入組病例完成肺功能及BALF檢測的例數(shù)相對不足，可能是上述指標在兩組患者中差異無統(tǒng)計學意義的原因；同時患者隨訪時間不一致，部分遠期復(fù)發(fā)的患者可能漏診，但筆者納入病例的隨訪時間均大于6個月，且多數(shù)隨訪時間達到1年以上，故認為其不足以影響本研究結(jié)論。

總之，肺結(jié)節(jié)病外周血嗜酸性粒細胞增多可提示患者肺部疾病處于活動期，且此類患者治療后容易復(fù)發(fā)[15]。外周血嗜酸性粒細胞增多能否作為結(jié)節(jié)病病情活動及預(yù)測遠期預(yù)后的指標，可通過進一步的大樣本前瞻性研究驗證。