鄭瓊娟，薛發(fā)珍

（國(guó)家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局專利局專利審查協(xié)作廣東中心，廣東廣州 510700）

肝素，是一種酸性黏多糖，廣泛存在于哺乳動(dòng)物的肝、肺、心、脾、腎、胸腺、腸黏膜、肌肉和血液中，其重復(fù)結(jié)構(gòu)單元如下圖所示[1]。

肝素化就是肝素分子在生物材料上的固定化。利用肝素化來(lái)提高生物材料抗凝血性，是公認(rèn)的改進(jìn)生物材料抗凝血性能最好的方法之一。并且，肝素具有良好的組織相容性，對(duì)種子細(xì)胞的黏附、生長(zhǎng)、增殖和分化均有促進(jìn)作用，能夠聚集生長(zhǎng)因子和調(diào)控干細(xì)胞的行為，近年來(lái)在組織工程研究的多個(gè)領(lǐng)域具有廣泛應(yīng)用。肝素化材料，作為肝素原料藥在臨床應(yīng)用上的一大分支，已經(jīng)成為高分子與生命科學(xué)相互滲透的一個(gè)重要的邊緣領(lǐng)域和目前的研究熱點(diǎn)[2]。

1 肝素化生物材料專利技術(shù)現(xiàn)狀分析

以肝素的分類號(hào)A61L33/10（含肝素、類肝素或其衍生物的外科用品，例如縫合線、導(dǎo)管、假體或血液處理或調(diào)制用品的抗凝血處理；用于這些處理的材料）作為主要檢索手段，檢索數(shù)據(jù)庫(kù)為DWPI，經(jīng)檢索，截至2016年11月獲得肝素化生物材料在全球的專利申請(qǐng)共538項(xiàng)，通過(guò)人工除噪、去重，最終篩選出相關(guān)專利申請(qǐng)共378項(xiàng)，并以除噪去重后的文獻(xiàn)為基礎(chǔ)，進(jìn)行統(tǒng)計(jì)和分析。

1.1 全球申請(qǐng)量趨勢(shì)

從圖1可看出，肝素化生物材料的專利申請(qǐng)始于1969年，之后每年的申請(qǐng)量皆高于起步年，呈波浪線變化，并在1997年達(dá)到申請(qǐng)量最高峰；整體而言，申請(qǐng)量先達(dá)到高峰后有所回落，這可能與全球醫(yī)療衛(wèi)生行業(yè)的發(fā)展，尤其與外科手術(shù)技術(shù)的發(fā)展水平密切相關(guān)，同時(shí)側(cè)面也反映了肝素在臨床使用方面的功效和作用已基本研究成熟。而中國(guó)在肝素化生物材料的申請(qǐng)起步比較晚，2002年才開始有第1項(xiàng)專利申請(qǐng)，在2002—2008年呈平穩(wěn)發(fā)展，并于2009—2015年達(dá)到申請(qǐng)高峰，與全球趨勢(shì)不同，中國(guó)在該領(lǐng)域的專利申請(qǐng)呈現(xiàn)平穩(wěn)增長(zhǎng)后快速增長(zhǎng)的趨勢(shì)，說(shuō)明中國(guó)在該領(lǐng)域的發(fā)展處于快速追趕與進(jìn)步中。

圖1 肝素化生物材料的專利申請(qǐng)時(shí)間分布

1.2 全球申請(qǐng)量區(qū)域分布分析

由圖2可以看出，肝素化生物材料全球前七位的原始國(guó)分別為日本、美國(guó)、中國(guó)、歐洲、德國(guó)、韓國(guó)和澳大利亞；其中日本的申請(qǐng)起步最早，日本和美國(guó)的申請(qǐng)量遙遙領(lǐng)先，且兩國(guó)專利申請(qǐng)的趨勢(shì)均是出現(xiàn)了峰值隨后申請(qǐng)量有所下降；中國(guó)、韓國(guó)和澳大利亞的起步相對(duì)較晚，尤其以中國(guó)最晚，2002年才起步，但中國(guó)的申請(qǐng)量呈現(xiàn)出明顯的上升趨勢(shì)，可見，中國(guó)已經(jīng)開始進(jìn)駐肝素化生物材料領(lǐng)域。

圖2 肝素化生物材料原始國(guó)的申請(qǐng)時(shí)間分布

1.3 全球申請(qǐng)人概況

全球申請(qǐng)情況見圖3。

圖3 肝素化生物材料全球主要公司的申請(qǐng)時(shí)間分布

由圖3可以看出，全球前10名申請(qǐng)人全部來(lái)自美國(guó)和日本，其中日本的申請(qǐng)人有6位，且前4名申請(qǐng)人均在20世紀(jì)80年代前就開始涉及肝素化生物材料領(lǐng)域，但分析1998年至今的申請(qǐng)量發(fā)現(xiàn)，日本6名申請(qǐng)人在這一時(shí)期的申請(qǐng)量大大減少，相反美國(guó)4名申請(qǐng)人的申請(qǐng)量大有增長(zhǎng)，雖然“百特”事件給美國(guó)肝素產(chǎn)品的應(yīng)用帶來(lái)了一些不利影響，但由上述分析可知，在肝素化生物材料領(lǐng)域美國(guó)企業(yè)的實(shí)力近年來(lái)居全球前列，引領(lǐng)著該領(lǐng)域的最新技術(shù)。

1.4 中國(guó)專利申請(qǐng)地域分析

由圖4可知，美國(guó)、日本和德國(guó)在中國(guó)專利申請(qǐng)量較多，為在華進(jìn)行大范圍專利布局的主要申請(qǐng)人集中的區(qū)域，也是我國(guó)本土申請(qǐng)人主要的競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手聚集區(qū)，但其相互之間差距也非常明顯。我國(guó)申請(qǐng)人在該領(lǐng)域進(jìn)行技術(shù)研發(fā)中應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注、規(guī)避這些地區(qū)的專利布局，同時(shí)有目的地研究來(lái)自這些地區(qū)重點(diǎn)申請(qǐng)人的先進(jìn)技術(shù)和布局方式，提高自身競(jìng)爭(zhēng)力。

圖4 肝素化生物材料在華申請(qǐng)的地區(qū)分布圖

由圖5可以看出，中國(guó)在肝素化生物材料的申請(qǐng)起步于1997年；而本國(guó)申請(qǐng)開始于2002年，并在2009-2015年間快速增長(zhǎng)并到達(dá)高峰；而在1997-2008年期間，基本是外來(lái)申請(qǐng)占主導(dǎo)地位，可見外來(lái)申請(qǐng)一開始就在中國(guó)占據(jù)了市場(chǎng)，這說(shuō)明國(guó)外申請(qǐng)人掌握著肝素化生物材料的最早技術(shù)，對(duì)國(guó)內(nèi)申請(qǐng)人在該領(lǐng)域的進(jìn)一步研發(fā)工作形成了強(qiáng)大的牽制和制約力量。

圖5 肝素化生物材料地域-時(shí)間分布圖

1.5 中國(guó)專利申請(qǐng)人分布

高校和科研院所的研究特點(diǎn)多以理論和基礎(chǔ)應(yīng)用研究為主，而企業(yè)則更多致力于將技術(shù)轉(zhuǎn)化為生產(chǎn)力和生產(chǎn)價(jià)值。圖6表明，在中國(guó)專利所有申請(qǐng)人中，高校申請(qǐng)人申請(qǐng)量以48%，在合作申請(qǐng)人中也主要以高校+企業(yè)模式為主，可見我國(guó)在肝素化生物材料的發(fā)展還處于以理論和基礎(chǔ)應(yīng)用研究為主；作為帶動(dòng)社會(huì)經(jīng)濟(jì)發(fā)展或醫(yī)療衛(wèi)生事業(yè)發(fā)展的主力軍企業(yè)和醫(yī)院所占比例分別為19%和9%，足見中國(guó)在該領(lǐng)域還仍處于起步階段。

圖6 肝素化生物材料的中國(guó)專利申請(qǐng)人分布圖

1.6 技術(shù)概況

圖7 肝素固定化結(jié)合方式申請(qǐng)量按技術(shù)主題分布圖

對(duì)于固定化肝素的穩(wěn)定性而言，通過(guò)化學(xué)鍵，特別是共價(jià)鍵結(jié)合遠(yuǎn)較物理吸附的高，但就固定化肝素的抗凝血性來(lái)說(shuō)，效果卻相反。因此，如何提高共價(jià)鍵固定化肝素的抗凝血性，同時(shí)又不影響材料的本體性能，一直是肝素化生物材料領(lǐng)域研究的主要內(nèi)容。從圖7也可以明顯看出，基于固定化肝素的穩(wěn)定性和生物材料的抗凝血性的抗衡，共價(jià)鍵合法和離子鍵合法成為固定化肝素的兩種主要方式。

由圖8可以看出，肝素化生物材料在組織工程方面的應(yīng)用占據(jù)了較大的比例。目前，除了少數(shù)結(jié)構(gòu)較為單一的組織能夠通過(guò)組織工程獲得成功再生，其他組織器官由于涉及多種組織的再生和較為復(fù)雜的組織構(gòu)建，仍然處于摸索和研究階段。肝素由于其特有的抗凝血和抗血栓活性，在血管組織工程中的應(yīng)用最為廣泛，研究也較為深入。

圖8 肝素化生物材料申請(qǐng)量按應(yīng)用領(lǐng)域分布圖

2 結(jié)語(yǔ)

日本和美國(guó)是肝素化生物材料領(lǐng)域的申請(qǐng)龍頭，而中國(guó)于2002年才起步，雖然近年來(lái)申請(qǐng)量有增長(zhǎng)的趨勢(shì)，但總申請(qǐng)量仍處于明顯的落后位置，從主要申請(qǐng)人的類型看，我國(guó)在肝素化生物材料的發(fā)展還處于以理論和基礎(chǔ)應(yīng)用研究為主。美國(guó)和日本在包括以中國(guó)在內(nèi)的大多數(shù)國(guó)家進(jìn)行了地毯式的專利布局，尤其以美國(guó)最為突出；而本國(guó)申請(qǐng)人缺乏專利布局的意識(shí)，目前仍沒有專利申請(qǐng)進(jìn)入任何1個(gè)國(guó)家或地區(qū)中。面對(duì)此種局面，本國(guó)申請(qǐng)人在開發(fā)自有技術(shù)時(shí)，應(yīng)對(duì)國(guó)外已有技術(shù)以及專利布局給予充分的關(guān)注和研究，一方面注意規(guī)避其專利雷區(qū)，另一方面，可在充分利用國(guó)外申請(qǐng)人已有的研發(fā)成果上，發(fā)揮自己的創(chuàng)造性，針對(duì)核心技術(shù)和專利進(jìn)行進(jìn)一步創(chuàng)新，形成外圍專利布局，對(duì)競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手形成一定的反制約，或通過(guò)交叉許可等方式為自身謀求利益。

全球主要申請(qǐng)國(guó)家或地區(qū)在不同技術(shù)主題的專利布局上，主要以表面涂層為固定化手段，化學(xué)鍵合和離子鍵合為結(jié)合方式；從重點(diǎn)專利來(lái)看，表面涂層和化學(xué)鍵合皆為重點(diǎn)布局的方向。由此看來(lái)，本國(guó)申請(qǐng)人可根據(jù)全球的技術(shù)重點(diǎn)，開發(fā)或繼續(xù)加強(qiáng)在表面涂層和化學(xué)鍵合方面的新的或綜合性能優(yōu)良的肝素化生物材料，尤其要注意化學(xué)鍵合所帶來(lái)的肝素天然構(gòu)象的影響，或通過(guò)研制新的結(jié)合方式來(lái)平衡肝素穩(wěn)定性和抗凝血性能。