漆 敏，劉曉曉，陳 君，廖承瑾，黃澤炳，范學工，黃 燕

(中南大學湘雅醫(yī)院感染病科，湖南 長沙 410008)

感染性心內(nèi)膜炎(infective endocarditis,IE)是指由細菌、真菌或其他微生物(如病毒、衣原體、立克次體等)感染引起心瓣膜或心室壁內(nèi)膜的炎癥，常伴有贅生物形成。贅生物脫落導致栓塞事件，可引起較高的病死率及致殘率，因此，IE早期診斷及治療尤為重要。IE的臨床表現(xiàn)多種多樣，如發(fā)熱、氣促、貧血，嚴重者可引起心力衰竭、腦栓塞等。近年來，隨著抗菌藥物的廣泛應(yīng)用和病原微生物譜的變化，IE患者的臨床表現(xiàn)、病原菌特點及治療方式均發(fā)生了明顯變化[1]。因此，及時了解IE患者的臨床特征、治療方式和療效，對IE的早期診斷并給予合理的治療，提高患者的存活率尤為重要。本研究通過回顧性分析某院2009年1月—2017年12月收治的IE患者臨床資料，包括IE患者的臨床特征，尤其是病原菌變化及抗菌藥物治療的情況，為臨床IE的診治提供參考依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 研究對象 收集2009年1月—2017年12月在湘雅醫(yī)院住院并確診為IE患者的臨床資料。IE診斷參考Duke診斷標準(2015年修訂版)[2-3]：具備兩項主要標準，或一項主要標準合并三項次要標準，或五項次要標準即可診斷為IE。其中主要診斷標準為，(1)血培養(yǎng)陽性：不同時間2次血培養(yǎng)結(jié)果符合IE致病典型微生物，如草綠色鏈球菌、金黃色葡萄球菌等；持續(xù)血培養(yǎng)結(jié)果陽性且符合IE典型致病微生物；單次血培養(yǎng)立克次體陽性或逆相 IgG 抗體滴度>1∶800。(2)影像學陽性：心臟超聲提示贅生物、膿腫、假性動脈瘤、心內(nèi)瘺管或新出現(xiàn)的人工瓣膜開裂，心臟瓣膜穿孔或動脈瘤。次要診斷標準為，(1)易患因素：如易患IE的心臟病或注射吸毒；(2)體溫≥38℃；(3)血管表現(xiàn)(包括僅通過影像檢查出的血管病變)：重要動脈栓塞、膿毒性肺梗死、感染(真菌)性動脈瘤、顱內(nèi)出血、結(jié)膜出血、Janeway 損害；(4)免疫表現(xiàn)：腎小球腎炎、Osler結(jié)節(jié)、Roth斑和類風濕因子；(5)微生物學證據(jù)：血培養(yǎng)陽性但不符合上述主要診斷標準，或血清學證據(jù)提示符合IE病原體的活動性感染。部分患者雖未達到上述診斷標準，但術(shù)中探查及術(shù)后病理證實為IE患者也納入研究。

1.2 細菌檢測 參考《全國臨床檢驗操作規(guī)程》第四版進行細菌培養(yǎng)。細菌鑒定和藥敏分析采用法國生物梅里埃公司 VITEK Compact全自動微生物分析系統(tǒng)。藥敏折點判讀參考美國臨床實驗室標準化協(xié)會(CLSI)當年最新版指南。質(zhì)控菌株肺炎鏈球菌(ATCC 49619)、金黃色葡萄球菌(ATCC 29213)、大腸埃希菌(ATCC 25922)、銅綠假單胞菌(ATCC 27853)均由國家衛(wèi)生計生委臨床檢驗中心提供。

1.3 資料收集 收集IE患者的臨床特點，包括一般資料、基礎(chǔ)疾病、臨床表現(xiàn)、并發(fā)癥、輔助檢查檢驗、病原菌、治療方式、療效及轉(zhuǎn)歸。

1.4 療效評價 參照抗菌藥物臨床試驗技術(shù)指導原則[4]評價臨床療效。治愈：正規(guī)抗感染治療后患者癥狀、體征、實驗室檢查及病原微生物檢查均恢復(fù)正常。好轉(zhuǎn)：正規(guī)抗感染治療后患者癥狀、體征、實驗室檢查以及病原微生物檢查出現(xiàn)明顯好轉(zhuǎn)，但上述4項中有1項未完全恢復(fù)正常。其他：患者癥狀、體征、實驗室檢查以及病原微生物檢查無改善或惡化，因經(jīng)濟原因放棄治療出院或轉(zhuǎn)院治療。死亡：病情進一步惡化出現(xiàn)死亡。

2 結(jié)果

2.1 基本資料 共收集符合Duke診斷標準的IE患者430例，其中符合2項主要標準患者165例(38.4%)，符合1項主要標準合并3項次要標準患者247例(57.4%)，符合5項次要標準患者僅1例(0.2%)，術(shù)中探查及術(shù)后病理證實為IE患者17例(4.0%)。患者男女比例為2.0∶1。年齡2～82歲，平均年齡(40.3±15.1)歲。見表1。

表1 430例IE患者一般情況及基礎(chǔ)疾病

Table 1 General condition and underlying diseases of 430 patients with IE

項目例數(shù)比率(%)性別 男性28967.2 女性14132.8基礎(chǔ)疾病 基礎(chǔ)心臟疾病14634.0 先天性心臟病11526.7 主動脈瓣二葉畸形337.7 室間隔缺損276.3 動脈導管未閉204.7 房間隔缺損51.2 法洛四聯(lián)癥20.5 主動脈竇瘤20.5 先天性右位心10.2 右側(cè)三房心10.2 其他#245.6 風濕性心臟病235.3 非風濕性心臟瓣膜病81.9 無基礎(chǔ)心臟病28466.0

注：#指存在兩種以上先心病患者。

2.2 臨床表現(xiàn) 貧血及發(fā)熱為IE患者的常見臨床癥狀，多數(shù)患者發(fā)熱時間在1個月以內(nèi)，其次為氣促(52.1%)，此外還有胸悶、血尿、乏力、咳嗽、肝脾大、下肢浮腫等癥狀，皮膚瘀點、Osler結(jié)節(jié)、Janeway損傷偶見。未出現(xiàn)發(fā)熱的IE患者94例(21.9%)，主要表現(xiàn)為貧血、氣促、胸悶、乏力、心悸及下肢水腫等心功能不全癥狀。89.1%的患者有心臟雜音。見表2。

2.3 并發(fā)癥 IE患者常見并發(fā)癥主要累及心血管系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、腎等。以栓塞事件(21.4%)最常見，其中12例患者發(fā)現(xiàn)2個部位及以上栓塞事件；其次為心力衰竭(19.1%)。見表3。

表2 430例IE患者的臨床癥狀及體征

表3 430例IE患者的臨床并發(fā)癥

2.4 臨床結(jié)果

2.4.1 實驗室檢查 IE患者血常規(guī)大部分顯示外周白細胞計數(shù)增高，其中白細胞計數(shù)>10×109/L共367例(85.3%)，白細胞計數(shù)<4×109/L共2例；患者均有不同程度的貧血，平均血紅蛋白為(93.4±18.4) g/L，尿紅細胞陽性者208例(48.4%)，C反應(yīng)蛋白升高者328例(74.3%)。

2.4.2 超聲心動圖及術(shù)中探查結(jié)果 430例IE患者均接受了經(jīng)胸超聲心動圖檢查，其中1例患者行經(jīng)食管超聲心動圖檢查。經(jīng)超聲心動圖發(fā)現(xiàn)心內(nèi)膜贅生物患者402例(93.5%)；未發(fā)現(xiàn)贅生物患者28例(6.5%)，其中17例患者行外科手術(shù)，術(shù)中探查見贅生物，經(jīng)病理證實為IE。瓣膜脫垂151例，以二尖瓣脫垂最常見(93例)，其次為主動脈瓣(47例)；瓣膜狹窄88例，其中主動脈瓣狹窄57例，二尖瓣狹窄9例，上述兩個瓣膜均狹窄18例；瓣膜關(guān)閉不全347例，最常見為主動脈瓣關(guān)閉不全(134例)，其次為二尖瓣關(guān)閉不全(106例)，有兩個或以上瓣膜關(guān)閉不全者72例。心臟擴大患者343例，以左房左室擴大最常見(173例，40.2%)；心包積液患者85例。419例(97.4%)發(fā)現(xiàn)贅生物患者受累部位分布見表4。

表4 419例贅生物陽性患者贅生物分布情況

2.4.3 病原菌分布 430例患者均進行血培養(yǎng)，其中培養(yǎng)陽性193例，陽性率為44.9%。IE致病菌主要為革蘭陽性菌(185株)，以鏈球菌屬、葡萄球菌屬為主，分別為119株和41株；41株葡萄球菌屬中金黃色葡萄球菌35株，其中耐甲氧西林金黃色葡萄球菌5株。革蘭陰性菌2株和真菌6株。見表5。

表5 193例血培養(yǎng)陽性患者病原菌分布情況[例(%)]

Table 5 Distribution of pathogens in 193 patients with positive blood culture (No. of cases[%])

病原菌株數(shù)(%)病原菌株數(shù)(%)革蘭陽性菌185(95.9)真菌6(3.1) 鏈球菌屬119(61.7) 白假絲酵母菌1(0.5) 葡萄球菌屬41(21.3) 光滑假絲酵母菌1(0.5) 金黃色葡萄球菌35(85.4) 季也蒙假絲酵母菌1(0.5) 凝固酶陰性葡萄球菌6(14.6) 近平滑假絲酵母菌1(0.5) 腸球菌屬11(5.7) 光滑假絲酵母菌1(0.5) 其他革蘭陽性菌14(7.3) 角膜假絲酵母1(0.5)革蘭陰性菌2(1.0) 弗勞地檸檬酸桿菌1(0.5) 中間普雷沃菌1(0.5)

表6 革蘭陽性菌對常用抗菌藥物的藥敏情況[株(%)]

注：-表示未檢測；有的菌株因技術(shù)上的原因(藥敏試驗采用MIC法或K-B紙片擴散法，不同菌種采用不同藥敏測試卡算)導致藥敏結(jié)果不一致。#表示有1株鏈球菌對萬古霉素不敏感，MIC值為2 μg/mL。

2.5 治療方式和臨床轉(zhuǎn)歸 430例IE患者均使用抗菌藥物治療，使用最多的抗菌藥物依次為左氧氟沙星、青霉素G、哌拉西林/他唑巴坦、頭孢曲松、萬古霉素、頭孢西丁、苯唑西林、氟氯西林、美羅培南、頭孢呋辛等。使用1種抗菌藥物患者100例(23.3%)，使用2種抗菌藥物患者136例(31.6%)，使用3種抗菌藥物患者107例(24.9%)，使用3種以上抗菌藥物患者87例(20.2%)。

單純內(nèi)科治療的患者111例，內(nèi)科治療基礎(chǔ)上行外科手術(shù)治療的患者319例。經(jīng)積極治療后痊愈出院295例，病情好轉(zhuǎn)出院81例，因經(jīng)濟原因放棄治療出院或轉(zhuǎn)院10例，死亡44例。死亡原因多見于心力衰竭(37例)，其次為栓塞(3例)及感染性休克(2例)。單純藥物治療組的治愈好轉(zhuǎn)率為64.9%，而手術(shù)治療組的治愈好轉(zhuǎn)率為95.3%，兩組比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.001)。見表7。

表7 430例IE患者不同治療組療效比較[例(%)]

Table 7 Comparison of therapeutic effect of 430 patients with IE in different therapy groups (No. of cases[%])

組別治愈好轉(zhuǎn)其他死亡χ2P藥物治療組3(2.7)69(62.2)9(8.1)30(27.0) 306.571<0.001手術(shù)治療組292(91.5)12(3.8)1(0.3) 14(4.4)合計295(68.6)81(18.9)10(2.3)44(10.2)

3 討論

近年來， IE全球范圍發(fā)病率為 3/10萬～10/10萬[5]，我國缺乏準確的流行病學數(shù)據(jù)[6-7]。隨著人口老齡化的加劇，安置人工心臟瓣膜的患者增多，侵入性醫(yī)療措施增多及靜脈藥癮者增加，IE的發(fā)病率在全球范圍呈上升趨勢[1、8]。分析我國IE患者的臨床特征、病原學特點及治療方式，對于指導IE早期診斷和治療具有重要參考價值。

本研究顯示，IE發(fā)病患者以無基礎(chǔ)心臟病患者所占比例最高(66.0%)，且遠高于Hoen等[9]報道的比例(47%)；其次為先天性心臟病患者(26.7%)，不同于陳凡等[10]研究報道結(jié)果。無基礎(chǔ)心臟病IE患者超過先天性心臟病者成為主要發(fā)病人群，可能與抗菌藥物的廣泛應(yīng)用、靜脈藥癮者增多以及血液透析、心臟介入手術(shù)等侵入性醫(yī)療措施增加等有關(guān)[7，11]。本研究中風濕性心臟病患者僅占5.3%，符合近期研究報道風濕性心臟病比率僅占2%～8%左右[12-13]。可能與人們生活水平提高，抗菌藥物應(yīng)用廣泛，急性風濕熱的發(fā)病率減少，以及超聲心動圖的應(yīng)用使得風心病誤診率降低有關(guān)。本研究顯示靜脈藥癮者28例(6.5%)，較imek-Yavuz等[14]報道明顯升高。此外，本研究發(fā)現(xiàn)8例(1.9%)人工瓣膜感染性心內(nèi)膜炎，靜脈注射、外科手術(shù)、介入治療等侵襲性操作可以造成醫(yī)源性感染。

本研究顯示，貧血(88.6%)為IE最常見癥狀，其次為發(fā)熱(78.1%)，與以往國內(nèi)外研究結(jié)果[5，10]比較，IE患者發(fā)熱比例明顯下降。心臟雜音是IE患者最常見的體征，而Osler結(jié)節(jié)、Janeway損傷、Roth斑等體征很少見。心臟雜音及貧血雖未列入Duke 診斷標準，但本組患者中發(fā)生率分別為89.1%和88.6%，提示臨床工作者需對這兩種臨床表現(xiàn)引起重視。本研究中未發(fā)熱患者94例(21.9%)，主要表現(xiàn)為氣促、胸悶、乏力、心悸及下肢浮腫等心功能不全癥狀，少數(shù)表現(xiàn)為胸痛、關(guān)節(jié)疼痛、咯血、腹脹等，提示對不明原因心功能不全患者，需進行細致查體，并積極完善超聲心動圖。

本研究發(fā)現(xiàn)，栓塞發(fā)生率僅為21.4%，與以往研究[15-16]報道臟器栓塞是IE的重要并發(fā)癥結(jié)果不符，可能與抗菌藥物的廣泛使用有關(guān)。研究[17]表明，抗菌藥物治療2周后栓塞事件發(fā)生率急劇下降。因此，對于疑似IE患者應(yīng)盡早使用抗菌藥物治療，從而減少循環(huán)系統(tǒng)栓塞的發(fā)生。本研究最常見的栓塞并發(fā)癥為腦栓塞，其次為脾栓塞和肢體栓塞，其中12例患者發(fā)現(xiàn)2個部位及以上栓塞事件。部分IE患者以栓塞為首發(fā)癥狀，可表現(xiàn)為肢體活動障礙、意識障礙及言語不清等神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，因此，對于不明原因的栓塞導致神經(jīng)系統(tǒng)病變患者應(yīng)考慮IE的可能。

本研究血培養(yǎng)陽性率(44.9%)高于陳凡等[10]報道2002—2009年IE兩次血培養(yǎng)陽性率，但仍遠低于世界其他地區(qū)報道的血培陽性率(67.7%～92.0)%[5、14-15、18]。可能與不同研究的研究對象納入標準及不同醫(yī)院抗菌藥物使用情況不同有關(guān)。另外，本研究中不同時期IE患者血培養(yǎng)陽性率升高，提示臨床工作者除了在使用抗菌藥物前取標本外，還應(yīng)注意血標本的規(guī)范采集、連續(xù)送檢及血培養(yǎng)技術(shù)的改進，此對提高IE的診治有重要意義。

本研究鏈球菌屬在病原菌中所占比率(61.7%)最高，其次為葡萄球菌屬(21.2%)和腸球菌屬(5.7%)；與近年來西方國家研究IE患者中葡萄球菌屬比例超過鏈球菌成為主要致病菌不同[18-19]。革蘭陽性菌藥敏結(jié)果顯示，對萬古霉素和利奈唑胺均表現(xiàn)出較高敏感性，提示臨床可將上述藥物作為經(jīng)驗治療的首選抗菌藥物。本研究發(fā)現(xiàn)1株對萬古霉素不敏感的鏈球菌屬細菌，該患者兩次血培養(yǎng)均為同一病原菌，且藥敏試驗結(jié)果均提示對萬古霉素不敏感(MIC值均為2 μg/mL)；但由于該病例為10年前的病例，因此未做進一步復(fù)核。近些年,國內(nèi)外相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)存在少數(shù)對萬古霉素耐藥的牛鏈球菌、巴黎鏈球菌及無乳鏈球菌[20-21]，臨床工作中需重視萬古霉素耐藥鏈球菌的存在，如發(fā)現(xiàn)該類細菌應(yīng)積極檢測萬古霉素耐藥相關(guān)基因(vanA、vanB、vanD、vanE、vanG)，研究其耐藥基因傳播機制，從而防止其在醫(yī)院內(nèi)傳播。

真菌性心內(nèi)膜炎多見于心臟手術(shù)和靜脈注射麻醉藥物成癮者中，長期應(yīng)用免疫抑制劑和靜脈高營養(yǎng)可增加真菌感染的機會。本研究中6例真菌感染者均無上述高危因素，提示在臨床工作中對部分無真菌易感因素的IE患者如抗細菌感染治療效果不佳，需考慮真菌感染可能。本研究430例IE患者，319例在積極抗感染治療同時行外科手術(shù)清除贅生物，總體死亡患者44例(10.2%)，其中主要死因為心力衰竭(37例)，其次為栓塞(3例)及感染性休克(2例)。本研究中手術(shù)治療組患者的病死率低于藥物治療組，說明積極聯(lián)合外科手術(shù)治療可以降低患者病死率，有效地阻止心力衰竭的進展，避免循環(huán)系統(tǒng)栓塞。

總之，本研究分析IE患者的臨床特征及治療方式等，進一步了解IE的臨床特點，何種治療方式可以改善患者預(yù)后，從而可以更好地為IE的早期診斷和治療提供幫助。但是，本研究仍存在一些不足，為回顧性描述研究，納入的病例為單中心病例，下一步可以開展多中心大樣本前瞻性研究，從而更好地分析IE患者臨床特征及病原學特點。