馬佳麗， 陳 旭， 何玲玲， 魏紅山， 李 坪

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京地壇醫(yī)院 消化內(nèi)科， 北京 100015

食管胃靜脈曲張破裂出血是肝硬化失代償期患者嚴(yán)重及致命的并發(fā)癥，是肝硬化相關(guān)死亡的最常見(jiàn)原因[1]，約有50%的肝硬化患者合并食管胃靜脈曲張，10年累積發(fā)生率約為44%[2]。小的靜脈曲張以每年8%的速度發(fā)展為大的靜脈曲張[3]，靜脈曲張的年出血率為5%～15%，出血的危險(xiǎn)因素包括曲張靜脈的粗細(xì)、紅色征陽(yáng)性和肝臟疾病的嚴(yán)重程度(如Child-Pugh B、C級(jí))[4]，6周病死率約為20%[5]。在嚴(yán)重失代償期，如Child-Pugh C級(jí)患者中，病死率更可高達(dá)30%[6]。血管活性藥物、預(yù)防性抗生素聯(lián)合內(nèi)鏡治療被認(rèn)為是靜脈曲張出血的標(biāo)準(zhǔn)治療方案[7]。靜脈曲張出血后如未進(jìn)行有效的治療，1～2年內(nèi)再發(fā)出血概率約為60%[8]，內(nèi)鏡治療后1年內(nèi)再出血率仍高達(dá)30%～40%[9-10]。對(duì)于再出血患者的篩選和早期識(shí)別具有重要的意義。

目前，有多種預(yù)后模型、評(píng)分、公式可以用于消化道出血患者的危險(xiǎn)分層，如R評(píng)分[11]、MELD評(píng)分[12]、MELD-Na評(píng)分[13]、Child-Pugh評(píng)分[14]、AIMS65評(píng)分[15]、GBS評(píng)分[16]、mGBS評(píng)分[17]等，可以預(yù)測(cè)治療的需要、再出血的風(fēng)險(xiǎn)及死亡等。以上各種評(píng)分模型創(chuàng)建的背景人群各不相同，所適用的目標(biāo)患者也各有差異，Blatchford評(píng)分、Rockall評(píng)分及AIMS65評(píng)分主要適用于急性非靜脈曲張性上消化道出血[18]，而針對(duì)靜脈曲張出血的評(píng)分系統(tǒng)包括R評(píng)分、MELD評(píng)分、APASAL評(píng)分[19]等，但對(duì)靜脈曲張出血行內(nèi)鏡治療后再出血及遠(yuǎn)期預(yù)后的預(yù)測(cè)能力尚不明確。本研究對(duì)多個(gè)針對(duì)靜脈曲張出血的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分系統(tǒng)的診斷價(jià)值進(jìn)行驗(yàn)證和比較，旨在為臨床提供簡(jiǎn)單、可靠的靜脈曲張?jiān)俪鲅斑h(yuǎn)期預(yù)后的預(yù)測(cè)方法。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2013年1月-2016年1月因肝硬化伴食管胃靜脈曲張破裂出血于本院行內(nèi)鏡下治療，內(nèi)鏡下明確的食管胃靜脈曲張出血，并為出血首次行內(nèi)鏡治療且隨訪(fǎng)時(shí)間超過(guò)3年的患者。肝硬化的診斷符合臨床、實(shí)驗(yàn)室、影像學(xué)或組織學(xué)表現(xiàn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并心、肺、腎、腦、血液等重要臟器嚴(yán)重疾病影響患者常規(guī)指標(biāo)者；(2)在首次內(nèi)鏡治療前即合并有肝癌或其他惡性腫瘤患者；(3)曾接受經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門(mén)體分流術(shù)(TIPS)、脾栓塞、脾切除+分流術(shù)/斷流術(shù)等門(mén)靜脈高壓干預(yù)治療患者；(4)未能按規(guī)定隨訪(fǎng)治療，或臨床資料嚴(yán)重缺失患者。

1.2 食管胃靜脈曲張出血內(nèi)鏡治療 所有肝硬化伴食管胃靜脈曲張出血患者均予血管活性藥物(特利加壓素、生長(zhǎng)抑素及類(lèi)似物，3～5 d)、預(yù)防性抗生素(頭孢美唑鈉，3～5 d)和內(nèi)鏡治療(入院后24 h內(nèi)，血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定后)。食管靜脈曲張出血采用套扎或硬化治療，胃靜脈曲張采用組織膠三明治療法(聚桂醇+組織膠+生理鹽水)。初次治療1周后復(fù)查，必要時(shí)再次重復(fù)治療，此后根據(jù)靜脈曲張輕重程度及消失情況，每隔3～6個(gè)月復(fù)查。靜脈曲張出血停止5～7 d后，采用卡維地洛口服行二級(jí)預(yù)防(在排除禁忌證后，起始劑量為5 mg，1次/d，若能耐受，1周后增加為10 mg，1次/d，并長(zhǎng)期維持口服治療，出現(xiàn)靜脈曲張?jiān)俪鲅笸Ｋ?。

1.3 觀察指標(biāo)、隨訪(fǎng)及研究終點(diǎn) 觀察指標(biāo)為患者入院后，內(nèi)鏡治療前的人口學(xué)及常規(guī)臨床指標(biāo)，如年齡、性別、體質(zhì)量、血壓、血常規(guī)、肝腎功能、凝血及腹部超聲等影像學(xué)指標(biāo)和肝性腦病、腹水、感染等并發(fā)癥發(fā)生情況。隨訪(fǎng)結(jié)束至患者死亡或2019年10月，最短隨訪(fǎng)時(shí)間≥3年。以靜脈曲張?jiān)俪鲅獮橹饕芯拷K點(diǎn)，以死亡為次要研究終點(diǎn)。

1.4 倫理學(xué)審查 研究方案經(jīng)由首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京地壇醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)[京地倫科字(2018)第(021)-01號(hào)]。所有患者在治療前充分知情并簽署知情同意書(shū)。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 共選取肝硬化伴食管胃靜脈曲張出血行內(nèi)鏡下治療患者401例，規(guī)律復(fù)查隨訪(fǎng)患者，其中10例患者行TIPS治療，36例患者行脾切除+斷流手術(shù)，10例患者合并有嚴(yán)重的腎臟及血液系統(tǒng)疾病影響了其常規(guī)指標(biāo)，40例患者失訪(fǎng)，最終有305例患者納入研究，53例(17.38%)患者在隨訪(fǎng)過(guò)程中出現(xiàn)了靜脈曲張?jiān)俪鲅Ｔ跓o(wú)再出血組中，肝硬化病因包括：乙型肝炎143例(56.75%)，丙型肝炎31例(12.30%)，酒精性23例(9.13%),原發(fā)性膽汁性膽管炎19例(7.54%),隱源性18例(7.14%),自身免疫性肝炎12例(4.76%)，藥物性4例(1.59%)，原發(fā)性硬化性膽管炎2例(0.79%)；再出血組中，肝硬化病因包括：酒精性27例(50.94%),丙型肝炎8例(15.09%),自身免疫性肝炎7例(13.21%),隱源性7例(13.21%)，原發(fā)性膽汁性膽管炎4例(7.55%)。食管胃靜脈曲張改善情況：31例患者仍合并有重度靜脈曲張，196例患者靜脈曲張有所減輕(輕-中度)；78例患者靜脈曲張根除或基本消失。再出血組和無(wú)再出血組患者間存在顯著性差異的指標(biāo)包括：年齡、ALT、DBil、國(guó)際化標(biāo)準(zhǔn)比值(INR)、門(mén)靜脈內(nèi)徑、MELD評(píng)分、MELD-Na評(píng)分及R評(píng)分(P值均<0.05)，其中再出血組患者DBil水平略高，凝血功能較差，門(mén)靜脈內(nèi)徑略寬，但MELD評(píng)分、MELD-Na評(píng)分及R評(píng)分均低于無(wú)再出血組(表1)。

2.2 5種風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分系統(tǒng)之間的相關(guān)性 Spearmen相關(guān)分析發(fā)現(xiàn)，除了APASAL評(píng)分與MELD評(píng)分、R評(píng)分，MELD-Na評(píng)分與R評(píng)分以外，余下風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分系統(tǒng)之間均存在相關(guān)性(P值均<0.001)(表2)。

2.3 5種風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分系統(tǒng)對(duì)靜脈曲張?jiān)俪鲅脑\斷價(jià)值比較 ROC曲線(xiàn)分析發(fā)現(xiàn)，5種風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分系統(tǒng)對(duì)靜脈曲張?jiān)俪鲅念A(yù)測(cè)價(jià)值均有限[ROC曲線(xiàn)下面積(AUC)：0.537～0.647]，其中MELD評(píng)分、MELD-Na評(píng)分和R評(píng)分具有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值(P值均<0.05)(表3，圖1)。

表1 患者基線(xiàn)指標(biāo)比較

注:Cr，肌酐。

表2 5種風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分系統(tǒng)的相關(guān)性

2.4 5種風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分系統(tǒng)對(duì)靜脈曲張?jiān)俪鲅劳龅脑\斷價(jià)值比較 Child-Pugh評(píng)分、MELD評(píng)分、MELD-Na評(píng)分、APASAL評(píng)分及R評(píng)分預(yù)測(cè)患者死亡AUC分別為0.610、0.527、0.537、0.568和0.526，其中只有Child-Pugh評(píng)分對(duì)患者死亡結(jié)局具有一定診斷價(jià)值(P=0.002)(表3，圖2)。

表3 5種風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分系統(tǒng)診斷靜脈曲張?jiān)俪鲅八劳龅膬r(jià)值比較

注：95%CI,95%可信區(qū)間。

3 討論

過(guò)去的20～30年，門(mén)靜脈高壓癥和食管胃靜脈曲張出血的治療取得了顯著的進(jìn)展，患者的生存率有了顯著的提高[20-21]。有研究[22]發(fā)現(xiàn)，肝硬化合并食管胃靜脈曲張出血患者接受反復(fù)的內(nèi)鏡治療，絕大部分患者均能獲得較為長(zhǎng)期的生存，3年和5年的累積生存率可達(dá)80.9%和67.1%，對(duì)于內(nèi)鏡治療后患者的再出血及遠(yuǎn)期預(yù)后的評(píng)價(jià)，具有重要的臨床意義。Child-Pugh評(píng)分、MELD評(píng)分及其改良的評(píng)分系統(tǒng)，是臨床中常用的用于評(píng)估患者肝儲(chǔ)備功能及判斷終末期肝病患者病情的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分系統(tǒng)，R評(píng)分及APASAL評(píng)分被認(rèn)為可用于靜脈曲張出血嚴(yán)重程度和患者預(yù)后的評(píng)估[11,19]，筆者將以上5種風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分系統(tǒng)應(yīng)用于反復(fù)內(nèi)鏡治療的肝硬化伴食管胃靜脈曲張出血患者，以評(píng)價(jià)其對(duì)于再出血及死亡的預(yù)測(cè)價(jià)值。

從無(wú)再出血組和有再出血組患者的基線(xiàn)數(shù)據(jù)比較發(fā)現(xiàn)，再出血組患者年齡大于無(wú)再出血組，兩組患者的ALT和DBil水平存在差異，但其中位數(shù)均在正常范圍之內(nèi)，提示其差異可能并無(wú)實(shí)際意義。無(wú)再出血組患者INR及門(mén)靜脈內(nèi)徑值略低于再出血組，但MELD評(píng)分、MELD-Na評(píng)分及R評(píng)分均高于再出血組，這3種評(píng)分系統(tǒng)的危險(xiǎn)因素均包括Cr、TBil、INR和肝硬化病因，兩組間Cr、TBil水平并無(wú)差異，無(wú)再出血組 INR低于再出血組，但與最終評(píng)分結(jié)果相矛盾，提示肝硬化病因?qū)ψ罱K的評(píng)分結(jié)果產(chǎn)生很大影響。再出血組中，酒精性肝硬化患者占絕大多數(shù)(50.94%)，明顯高于在無(wú)再出血組中所占比例(9.13%)，病因組成比的不同，影響了評(píng)分系統(tǒng)的最終得分。酒精性肝硬化是一種預(yù)后非常差的“惡性”疾病，隨訪(fǎng)1年病死率為49%，隨訪(fǎng)15年病死率高達(dá)90%，近60%的患者死于靜脈曲張出血或肝性腦病[23-24]，酒精性肝硬化是靜脈曲張首次出血和再出血的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[25-26]。

本研究結(jié)果顯示，MELD評(píng)分與MELD-Na評(píng)分，MELD評(píng)分與R評(píng)分，MELD-Na評(píng)分與APASAL評(píng)分表現(xiàn)出良好的相關(guān)性，MELD、MELD-Na評(píng)分及R評(píng)分涉及的主要危險(xiǎn)因素均包括Cr、膽紅素及INR，考慮為顯示相關(guān)性良好的原因。R評(píng)分是在因反復(fù)靜脈曲張出血或難治性腹水而行擇期TIPS手術(shù)患者的基礎(chǔ)上創(chuàng)建的，Child-Pugh評(píng)分在此類(lèi)患者中的應(yīng)用中存在多個(gè)弊端，如：患者多處于Child-Pugh C級(jí)，無(wú)法對(duì)患者進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分層；僅能對(duì)患者病情進(jìn)行輕/中/重分度，無(wú)法預(yù)測(cè)患者具體生存期；腹水、肝性腦病的分度存在主觀性，且可因治療而改變，因此需要一個(gè)精確的、客觀的用于預(yù)測(cè)及量化這類(lèi)患者生存期的替代方法。R評(píng)分可預(yù)測(cè)患者短期生存和長(zhǎng)期生存，但隨著隨訪(fǎng)期的延長(zhǎng)，支架堵塞或出現(xiàn)肝癌等影響生存的不利因素，其預(yù)測(cè)精確度也隨之下降[11]。在本研究中，行TIPS手術(shù)的患者被剔除在外，TIPS手術(shù)是通過(guò)降低患者門(mén)靜脈壓力的方法來(lái)降低門(mén)靜脈高壓相關(guān)并發(fā)癥，從而降低病死率，而本研究中納入的患者是通過(guò)內(nèi)鏡治療，減輕或根除食管胃靜脈曲張，降低靜脈曲張?jiān)俪鲅?，從而降低病死率，但?duì)降低門(mén)靜脈壓力并無(wú)貢獻(xiàn)，治療方式和目標(biāo)人群的差異，是導(dǎo)致R評(píng)分在本研究中對(duì)靜脈曲張?jiān)俪鲅A(yù)測(cè)效果不佳的原因。APASAL評(píng)分是基于亞太肝病學(xué)會(huì)專(zhuān)家意見(jiàn)建立的用于評(píng)估肝硬化患者靜脈曲張出血嚴(yán)重程度的評(píng)分系統(tǒng)[19]，APASAL評(píng)分對(duì)再出血及死亡均未體現(xiàn)出診斷價(jià)值，危險(xiǎn)因素包括收縮壓、Child-Pugh分級(jí)、PLT、是否合并感染及有無(wú)活動(dòng)性出血，除了Child-Pugh分級(jí)以外，其余指標(biāo)均受患者出血量影響較大，主要體現(xiàn)患者當(dāng)時(shí)病情危重情況及近期預(yù)后，對(duì)遠(yuǎn)期的預(yù)后影響尚需進(jìn)一步證實(shí)。Child-Pugh分級(jí)是APASAL評(píng)分系統(tǒng)中的危險(xiǎn)因素之一，與MELD評(píng)分、MELD-Na評(píng)分、R評(píng)分及APASAL評(píng)分均呈一定相關(guān)，但僅有Child-Pugh評(píng)分對(duì)患者的長(zhǎng)期預(yù)后，即死亡存在一定的預(yù)測(cè)價(jià)值，但無(wú)法預(yù)測(cè)靜脈曲張?jiān)俪鲅?，分析原因?yàn)椋篊hild-Pugh評(píng)分除了包含膽紅素、Alb和INR等提示肝臟合成及解毒功能的指標(biāo)外，還包含肝性腦病、腹水兩項(xiàng)并發(fā)癥，靜脈曲張破裂出血是提示肝硬化失代償?shù)膰?yán)重并發(fā)癥，但其病死率與患者是否合并肝硬化其余并發(fā)癥相關(guān)，如果出血為患者肝硬化的唯一并發(fā)癥，其5年病死率為20%，但若合并有肝性腦病或腹水，5年的病死率高達(dá)80%以上[2，27]。

本研究對(duì)Child-Pugh評(píng)分、MELD評(píng)分、MELD-Na評(píng)分、R評(píng)分及APASAL評(píng)分5種針對(duì)靜脈曲張出血的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分系統(tǒng)對(duì)于靜脈曲張?jiān)俪鲅八劳龅脑\斷價(jià)值進(jìn)行驗(yàn)證和比較，發(fā)現(xiàn)對(duì)靜脈曲張?jiān)俪鲅念A(yù)測(cè)價(jià)值均有限，僅有Child-Pugh評(píng)分對(duì)患者死亡結(jié)局具有一定診斷價(jià)值。筆者曾在乙型肝炎肝硬化伴食管胃靜脈曲張出血且反復(fù)行內(nèi)鏡治療的患者中，篩選出生存時(shí)間達(dá)3年以上的患者，采用患者的常規(guī)臨床指標(biāo)，建立了一個(gè)可以預(yù)測(cè)患者長(zhǎng)期生存的新算法[22]，并將這個(gè)新算法應(yīng)用于本研究，驗(yàn)證其對(duì)本研究中患者的再出血及死亡的預(yù)測(cè)價(jià)值，結(jié)果顯示，該算法對(duì)于靜脈曲張?jiān)俪鲅緹o(wú)預(yù)測(cè)價(jià)值，AUC(95%CI)為0.559(0.477～0.641)(P=0.177)，而對(duì)于死亡具有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值，AUC(95%CI)為0.680(0.613～0.746)(P<0.001)?？梢?jiàn)，針對(duì)乙型肝炎肝硬化患者所建立的算法，應(yīng)用于全病因肝硬化患者的診斷價(jià)值明顯下降，提示病因?qū)颊哳A(yù)后影響較大。

筆者通過(guò)對(duì)多個(gè)肝硬化患者常用的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分系統(tǒng)進(jìn)行分析并評(píng)估其對(duì)再出血的預(yù)測(cè)價(jià)值，均未發(fā)現(xiàn)有滿(mǎn)意的效果，考慮原因?yàn)?，這些風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分系統(tǒng)所納入的危險(xiǎn)因素均為反映患者肝功能、間接反映門(mén)靜脈壓力的指標(biāo)及肝硬化并發(fā)癥，部分評(píng)分系統(tǒng)考慮到了病因?qū)︻A(yù)后的影響，但均未考慮治療的因素。對(duì)于靜脈曲張出血的患者而言，再出血風(fēng)險(xiǎn)取決于患者本身的門(mén)靜脈壓力、肝功能情況及治療的效果等，通過(guò)針對(duì)病因的治療，如病毒性肝炎患者有效的抗病毒，酒精性肝硬化患者戒酒等，患者的肝功能好轉(zhuǎn)、門(mén)靜脈壓力下降，再出血也將隨之減少；通過(guò)針對(duì)靜脈曲張的治療，如反復(fù)的內(nèi)鏡下治療，可使靜脈曲張明顯減輕或消失，靜脈曲張?jiān)俪鲅搽S之減少。隨著近些年來(lái)門(mén)靜脈高壓治療的長(zhǎng)足進(jìn)展，靜脈曲張出血的治療及預(yù)防有了明顯的進(jìn)步，在多項(xiàng)研究[22，28-29]中發(fā)現(xiàn)，靜脈曲張治療的方法并非患者死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，提示靜脈曲張出血或再出血無(wú)法決定患者的長(zhǎng)期預(yù)后，出血與死亡的相關(guān)性在逐漸削減。這也解釋了風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分模型無(wú)法預(yù)測(cè)再出血，卻對(duì)死亡存在一定預(yù)測(cè)價(jià)值的原因。