袁越

簡單的牛痘苗與復雜的疫苗

天花疫苗的出現(xiàn)，把人類慣壞了。

全世界公認的第一款天花疫苗——牛痘苗，是由英國醫(yī)生愛德華·琴納在18世紀末發(fā)明的，距今已有200多年的歷史。根據(jù)古籍記載，中國人甚至早在宋朝時就開始嘗試用“人痘”接種法來預防天花。這兩件事讓不少人產(chǎn)生了錯覺，以為疫苗很容易制造。

一個簡單的解釋是：老祖宗們太幸運了！天花疫苗的出現(xiàn)是各種巧合的結(jié)果，古人只要膽子夠大就可以了?？上У氖?，這樣的巧合在歷史上只出現(xiàn)過一次，后來的人類就沒有這么好的運氣了。所以我們必須先努力把疫苗的作用機理搞清楚，才能制造出像天花疫苗這么好用的疫苗。

疫苗的原理說起來并不復雜，它利用了人體免疫系統(tǒng)的記憶功能，通過接種的辦法讓免疫系統(tǒng)誤以為自己正在受到某種病原體的攻擊，從而記住這個病原體的樣子，并對未來可能發(fā)生的同類型感染做好準備。這與各國進行國防軍事演習的道理是一樣的。

問題在于，想讓免疫系統(tǒng)形成記憶是需要很多先決條件的，這些條件為疫苗的研發(fā)制造了很多困難。下面就以病毒為例，解釋一下這些條件是如何影響疫苗制造的。

首先，病毒必須始終維持基本的樣貌，否則免疫系統(tǒng)的記憶力就沒有用武之地了。艾滋病疫苗之所以至今未能研制成功，流感疫苗之所以必須每年換一種型號，就是因為艾滋病病毒和流感病毒的突變率太高。天花病毒是DNA病毒，突變率很低，所以天花疫苗取得了成功。新冠病毒雖然是RNA病毒，但它自帶一個糾錯系統(tǒng)，所以突變率比較低，至今尚未出現(xiàn)足以改變病毒基本形態(tài)的基因突變。因此，起碼從理論上說，研制新冠疫苗是可行的。

其次，用于接種的疫苗必須達到一定的量才能激活免疫系統(tǒng)的記憶功能。傳統(tǒng)疫苗通過兩種不同的手段來達到這個目的，一個是滅活疫苗，一個是減活疫苗。二者各有千秋，且都已是非常成熟的技術(shù)。

所謂滅活疫苗，就是先制備出大量活病毒，再用某種方式（比如用甲醛）將其滅活（殺死），然后把病毒尸體（主要是蛋白質(zhì)外殼）通過注射的方式引入健康人體內(nèi)，以激活人體免疫系統(tǒng)，并使之產(chǎn)生足夠強的記憶力。

因為接種的是死病毒，其蛋白質(zhì)外殼很容易在人體內(nèi)被降解，從而失去效力，所以滅活疫苗通常需要接種好幾次，有時還必須添加一些佐劑來增加免疫反應的強度，操作起來非常復雜，對疫苗的需求量也相當大。

再說減活疫苗。其工作原理是，用一株和原來的病毒外觀極其相似，但毒性非常低的病毒株去感染人體，從而使人體獲得針對高毒性病毒株的免疫力。但在實際操作中，低毒性病毒株在自然界極其罕見，牛痘幾乎是唯一的例外，所以說古人的運氣實在是太好了。

現(xiàn)在的科學家們沒有古人那么好的運氣，只能先想辦法找到一種合適的動物宿主，用人工方式讓其感染病毒，然后一代一代地進行篩選，希望能篩到一株像牛痘這樣的低毒性病毒株。這個過程很費時間，還不一定能成功，風險很大。不過，一旦成功，剩下的事情就好辦多了，只要把這種減活病毒直接制成疫苗就可以了。其接種過程相當于一次輕癥感染，病毒會在人體內(nèi)繼續(xù)繁殖，持續(xù)對免疫系統(tǒng)造成刺激，所以通常只需接種一次，對疫苗的需求量相對要小一些。

再次，疫苗畢竟只是一次對身體的“欺騙”，不是真的感染，所以即使人體對疫苗產(chǎn)生免疫反應，生成了相應的抗體，也不一定能起到保護作用，甚至可能有害。所以必須先進行大規(guī)模人體試驗，才能確定一款疫苗是否可用。

綜上所述，免疫系統(tǒng)的這3個特征決定了疫苗研發(fā)是一項非常復雜的系統(tǒng)工程，每一步都需要耗費大量的時間和金錢。

疫苗從研發(fā)到使用需要經(jīng)歷一個漫長的過程，通常至少要花10年的時間。目前的疫苗最快研發(fā)速度紀錄是由埃博拉疫苗保持的，時間是5年。但這個紀錄有點投機取巧的成分，因為埃博拉疫情早在1976年就在蘇丹暴發(fā)。那次疫情雖然很快得到控制，但后來在非洲又斷斷續(xù)續(xù)地出現(xiàn)過很多次，科學家們早有準備，前期已經(jīng)進行了大量基礎研究，對這個病毒的基本特征已有所了解。所以，當2013年西非暴發(fā)大規(guī)模埃博拉疫情時，科學家們手里已經(jīng)掌握了很多相關(guān)知識。但即便如此，埃博拉疫苗直到2017年年底才終于被批準上市，那時疫情已經(jīng)過去一年了。

總之，現(xiàn)代醫(yī)學雖然大大提高了疫苗的效力，但有一個問題始終沒能很好地解決，那就是時間。

不過，在各國科學家們的努力下，最近出現(xiàn)了多種全新的疫苗技術(shù)，有望在不遠的將來徹底解決這個問題。

蛋白質(zhì)疫苗與核酸疫苗

2020年3月16日，一個名叫詹妮弗·海勒的西雅圖居民在左臂上接受了針劑注射，正式開啟了新冠疫苗的人體試驗。第二天，一批來自武漢的志愿者也接受了新冠疫苗人體注射。此時距離研究人員正式開始疫苗研發(fā)僅僅過去了63天，創(chuàng)下了人類疫苗研發(fā)史上從開始研發(fā)到進行人體試驗的最快紀錄。

這個驚人的紀錄是如何被創(chuàng)造出來的呢？答案就是技術(shù)創(chuàng)新。老一代疫苗大都是基于蛋白質(zhì)的，操作復雜，研發(fā)速度緩慢。新一代疫苗則大多是基于核酸的，研發(fā)速度比基于蛋白質(zhì)的快了好幾個數(shù)量級。

對外行來說，這兩種方法沒什么區(qū)別，前者似乎還更可控一些。但對專業(yè)人士來說，兩種方法天差地別，因為人類已經(jīng)掌握了很多種操控核酸的技術(shù)手段，但操控蛋白質(zhì)就沒那么得心應手了。

用大家熟悉的電影做個類比：蛋白質(zhì)疫苗相當于膠片電影，核酸疫苗相當于數(shù)碼電影，雖然最終結(jié)果差不多，但前者剪輯起來非常麻煩，而且很多特效都只能實拍，耗時相當長;后者只需在電腦上移動幾下鼠標就可以隨心所欲地修改影像或者加特效了，無論是拍攝速度還是創(chuàng)作空間，都比前者提升不少。

事實上，新一代疫苗專家們還真就是這么做的。2020年1月10日，中國科學家率先測出了新冠病毒的基因組全序列，并向全世界公布了測序結(jié)果。得知這一消息后，美國國家過敏與傳染病研究所的疫苗專家巴尼·格拉姆博士立刻打開電腦，開始進行各種復雜計算。3天后，一種針對新冠病毒的最佳抗原靶點序列便被公布出來。