周 鑫 唐 暉 金 莉 寇月陽(yáng)

(湖北省荊門市第一人民醫(yī)院婦科，荊門市 448000，電子郵箱：397567210@qq.com)

子宮內(nèi)膜異位癥指因子宮內(nèi)膜組織(腺體和間質(zhì))出現(xiàn)在子宮體以外的一類疾病，卵巢是好發(fā)部位。子宮內(nèi)膜異位癥是導(dǎo)致育齡期婦女不孕的最常見(jiàn)病因之一，患者發(fā)生不孕的概率高達(dá)40%[1]。腹腔鏡手術(shù)是診斷及治療子宮內(nèi)膜異位癥的首選方法。促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑(gonadotropin-releasing hormone agonist，GnRH-a)具有抑制垂體促性腺激素分泌的作用，能夠短時(shí)間內(nèi)抑制雌激素的分泌，從而促進(jìn)子宮內(nèi)膜異位癥患者腹腔鏡手術(shù)后殘留的子宮內(nèi)膜凋亡，進(jìn)而降低子宮內(nèi)膜異位癥的病發(fā)率[2]。但是由GnRH-a導(dǎo)致的低雌激素狀態(tài)，可能導(dǎo)致患者出現(xiàn)潮熱、性欲減退及骨質(zhì)疏松等不良反應(yīng)，因此臨床上常采用反向添加法治療由GnRH-a導(dǎo)致的低雌激素狀態(tài)。本研究將坤泰膠囊作為GnRH-a的反向添加劑，探討兩者聯(lián)用對(duì)卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫的治療效果。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2016年1月至2017年12月于我院婦科就診并行腹腔鏡手術(shù)的125例卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫患者為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)術(shù)后病理證實(shí)為卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫；(2)既往無(wú)激素治療史及卵巢手術(shù)史；(3)無(wú)相關(guān)藥物禁忌證；(4)能夠按時(shí)完善相關(guān)檢查及隨訪者；(5)有生育要求者。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡<18歲或>40歲者；(2)合并高血壓、糖尿病、嚴(yán)重肝腎功能不全、惡性腫瘤者；(3)妊娠期或者哺乳期女性。按隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為觀察組(n=63)及對(duì)照組(n=62)。兩組患者的年齡、病程和孕次比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，具有可比性，見(jiàn)表1。所有患者均對(duì)本研究知情同意，本研究經(jīng)荊門市第一人民醫(yī)院倫理委員會(huì)審查通過(guò)。

表1 兩組患者臨床資料比較(x±s)

1.2 治療方法 (1)手術(shù)治療。所有患者在排除手術(shù)禁忌證后行腹腔鏡手術(shù)治療，具體如下：患者于氣管全身麻醉后常規(guī)建立穿刺口，腹腔鏡直視下分離盆(腹)腔粘連后，依次檢查腹腔、盆腔、子宮、雙側(cè)輸卵管及卵巢中是否存在內(nèi)異癥病灶，完整剝除卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫囊壁，雙極電凝充分止血。術(shù)畢行輸卵管通液術(shù)以了解輸卵管通暢情況，所有標(biāo)本常規(guī)行病理檢查。(2)術(shù)后治療。對(duì)照組：術(shù)后月經(jīng)來(lái)潮第1天予以GnRH-a(阿斯利康投資有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字J20160052)3.6 mg/次，肌內(nèi)注射，以后每28天注射1次，共4個(gè)療程。觀察組：使用GnRH-a治療(方法同對(duì)照組)的同時(shí)，口服坤泰膠囊(貴陽(yáng)新天藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字Z20000083)，4粒/次，3次/d，28 d為1個(gè)療程，共4個(gè)療程。

1.3 觀察指標(biāo) (1)于治療前、4個(gè)療程治療結(jié)束首次月經(jīng)來(lái)潮第2天，清晨空腹采集兩組患者上肢靜脈血5 mL。采用電化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)血清中促卵泡激素(follicle-stimulating hormone，F(xiàn)SH)、雌激素、抗苗勒氏管激素(anti-Müllerian hormone，AMH)及糖類抗原125(carbohydrate antigen 125,CA125)水平。(2)記錄治療過(guò)程中兩組患者的不良反應(yīng)，包括失眠、潮熱、陰道干澀、陰道出血、骨痛。(3)對(duì)所有患者隨訪至治療結(jié)束后1年，記錄兩組患者的妊娠及復(fù)發(fā)情況。復(fù)發(fā)定義為臨床癥狀消失后再次出現(xiàn)或婦科彩超提示盆腔包塊消失后再次出現(xiàn)。(4)至隨訪結(jié)束，評(píng)估兩組患者療效。其中治愈指臨床癥狀消失且婦科彩超提示盆腔包塊消失；改善指臨床癥狀減輕且婦科彩超提示無(wú)明顯盆腔包塊；無(wú)效指臨床癥狀無(wú)改善甚至加重或婦科彩超提示盆腔包塊。治療有效率=(治愈+改善)例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料以(x±s)表示，比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)或百分比表示，比較采用χ2檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者臨床療效及不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 觀察組患者總有效率為92.1%(58/63)，對(duì)照組總有效率為79.0%(49/62)，觀察組總有效率高于對(duì)照組(χ2=4.305，P=0.038)。觀察組患者失眠、潮熱發(fā)生率均低于對(duì)照組(均P<0.05)，見(jiàn)表2。

表2 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[n(%)]

2.2 兩組患者性激素和CA125水平比較 治療前兩組患者AMH、雌激素、FSH和CA125水平，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。治療后，兩組患者AMH、雌激素和CA125均較治療前降低，而FSH較治療前升高(均P<0.05)，但觀察組患者雌激素、AMH高于對(duì)照組，且CA125及FSH低于對(duì)照組(均P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 兩組患者性激素和CA125水平比較(x±s)

組別nFSH(mU/mL)治療前治療后t值P值CA125(IU/mL)治療前治療后t值P值觀察組636.03±0.156.43±0.1415.184<0.00162.41±9.5412.89±3.8638.187<0.001對(duì)照組626.05±0.166.87±0.1034.785<0.00163.69±9.9621.96±3.3731.518<0.001 t值0.72120.2440.73413.986P值0.472<0.0010.465<0.001

2.3 兩組患者術(shù)后復(fù)發(fā)率和妊娠率比較 隨訪1年期間，兩組患者復(fù)發(fā)率、妊娠率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。見(jiàn)表4。

表4 兩組術(shù)后復(fù)發(fā)和妊娠情況比較[n(%)]

3 討 論

目前普遍認(rèn)為，異位的子宮內(nèi)膜組織在體內(nèi)雌激素的刺激下，出現(xiàn)周期性出血、吸收、纖維化，進(jìn)而不斷破壞正常卵巢及盆腔腹膜組織和周圍組織，引起慢性炎癥反應(yīng)，造成盆腔粘連、組織淤血，最終導(dǎo)致疼痛、不孕等一系列臨床表現(xiàn)[3]。卵巢是子宮內(nèi)膜異位癥最常見(jiàn)的發(fā)病器官。卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫又稱巧克力囊腫，目前腹腔鏡手術(shù)是診斷及治療巧克力囊腫最有效的方式。由于病灶長(zhǎng)期的慢性炎癥刺激，子宮內(nèi)膜異位癥卵巢病灶纖維化并與卵巢上皮組織粘連，導(dǎo)致手術(shù)剝離困難，且術(shù)中難以避免地?fù)p傷周圍正常組織，進(jìn)而引起卵巢功能下降。此外，因慢性炎癥刺激作用，異位囊腫病灶中炎性血管增生，出血增加，加上腹腔鏡手術(shù)中由止血操作所致的損傷也增加，特別是對(duì)于卵巢門處的電凝止血，可能破壞供應(yīng)卵巢血流的供應(yīng)血管，導(dǎo)致卵巢的血供明顯減少；而卵巢組織的損傷及血供減少均可能導(dǎo)致卵巢功能降低，嚴(yán)重時(shí)可導(dǎo)致卵巢衰竭，最終導(dǎo)致不孕[4]。

巧克力囊腫雖為良性疾病，但具有類似惡性腫瘤的侵襲、浸潤(rùn)以及轉(zhuǎn)移的能力。腹腔鏡手術(shù)雖能清除巧克力囊腫的大部分病灶，但是難以清除一些微小病變及不典型病灶，而雌激素導(dǎo)致殘留病灶再次生長(zhǎng)是巧克力囊腫復(fù)發(fā)的主要原因。GnRH-a可以與體內(nèi)促性腺激素釋放激素受體結(jié)合，抑制垂體分泌促性腺激素，進(jìn)而抑制卵巢的分泌功能，使得體內(nèi)卵巢激素水平明顯下降；而低雌激素水平可以導(dǎo)致巧克力囊腫殘留的病灶萎縮壞死，從而降低巧克力囊腫的復(fù)發(fā)率[5]。但長(zhǎng)期的雌激素低水平狀態(tài)會(huì)降低卵巢的儲(chǔ)備功能，患者常出現(xiàn)潮熱、性欲減退、骨質(zhì)丟失等絕經(jīng)癥狀，嚴(yán)重影響患者的生存質(zhì)量[6]。因此臨床中常采用反向添加法預(yù)防因低雌激素狀態(tài)而引起的并發(fā)癥，并提高卵巢的儲(chǔ)備功能[7]。反向添加法常用藥物有中成藥、孕激素、避孕藥等，但孕激素、避孕藥均有不同程度的副作用，而副作用較小的中成藥具有得天獨(dú)厚的優(yōu)勢(shì)[8]。坤泰膠囊由中醫(yī)著作《傷寒雜病論》中的“黃連阿膠湯”衍化而來(lái)，主要成分包含熟地黃、黃芩、黃連、白芍、茯苓、阿膠等，具有滋陰養(yǎng)腎、安神養(yǎng)心、調(diào)節(jié)陰陽(yáng)平衡的作用，臨床上常用于治療卵巢功能衰退導(dǎo)致的并發(fā)癥[9]。中醫(yī)藥理學(xué)認(rèn)為滋陰養(yǎng)腎類藥物雖不能直接促進(jìn)卵巢激素分泌，但可通過(guò)提高下丘腦-垂體-卵巢激素軸的反應(yīng)性，間接調(diào)節(jié)卵巢性激素分泌，改善患者的卵巢功能[10]。研究表明，坤泰膠囊可以通過(guò)調(diào)節(jié)體液免疫中補(bǔ)體C3、C4水平，促進(jìn)卵巢性激素的分泌[11]，同時(shí)還能夠抑制炎癥細(xì)胞對(duì)卵巢顆粒細(xì)胞的損傷，降低巧克力囊腫殘留病灶對(duì)卵巢的損傷[12]。有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，坤泰膠囊聯(lián)合GnRH-a還可以促進(jìn)異位子宮內(nèi)膜細(xì)胞的凋亡而不影響正常子宮內(nèi)膜細(xì)胞的生長(zhǎng)，但具體機(jī)制尚需進(jìn)一步研究[13]。臨床研究也證實(shí)，坤泰膠囊能夠提高子宮內(nèi)膜容受性，從而提高子宮內(nèi)膜異位癥患者的妊娠率[14]。本研究結(jié)果顯示，對(duì)照組總有效率為79.0%，低于觀察組(92.1%)，且觀察組患者失眠、潮熱發(fā)生率低于對(duì)照組(P<0.05)，這提示腹腔鏡術(shù)后使用 GnRH-a治療卵巢子宮內(nèi)膜異位癥療效確切，而聯(lián)合使用坤泰膠囊作為反向添加法的藥物可以更有效地提高治療效果，并能夠減少低雌激素狀態(tài)引起的失眠、潮熱。

臨床中常用的卵巢功能評(píng)價(jià)指標(biāo)有FSH、雌激素、黃體生成素等性腺激素。此外，AMH是一種由卵巢顆粒細(xì)胞分泌的二聚體糖蛋白物質(zhì)，在竇卵泡的募集過(guò)程中起抑制作用，進(jìn)而調(diào)節(jié)卵巢中卵泡的發(fā)育，且AMH的分泌不受月經(jīng)周期、妊娠的影響，因此能夠有效地評(píng)估卵巢功能[15]。CA125是一種來(lái)源于胚胎發(fā)育期體腔上皮的高分子糖蛋白，是一種特異性較高的卵巢腫瘤標(biāo)志物，在巧克力囊腫患者中常輕度升高，且其升高程度與病變嚴(yán)重程度呈正比[16]。本研究中，治療后兩組患者AMH、雌激素及CA125較治療前降低，而FSH較治療前升高(P<0.05)，但觀察組雌激素、AMH水平高于對(duì)照組，且FSH、CA125水平低于對(duì)照組(P<0.05)，提示坤泰膠囊能夠改善GnRH-a所致的低雌激素水平，并能提高患者的卵巢功能。隨訪至治療后1年，兩組患者復(fù)發(fā)率及妊娠率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，提示反向添加法治療卵巢子宮內(nèi)膜異位癥對(duì)復(fù)發(fā)率和妊娠率影響不大。但既往研究表明，坤泰膠囊能夠提高卵巢子宮內(nèi)膜異位癥患者妊娠率[14]。我們推測(cè)，卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫患者的復(fù)發(fā)和妊娠還受其他因素調(diào)節(jié)，但仍需要進(jìn)一步研究。

綜上所述，對(duì)于腹腔鏡術(shù)后的卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫患者，與單純使用GnRH-a比較，聯(lián)合坤泰膠囊治療可有效地減輕GnRH-a引起的低雌激素癥狀，并可提高卵巢的儲(chǔ)備功能，有一定的推廣價(jià)值。