杜鎣漩 王 慧

(陸軍軍醫(yī)大學(xué)附屬第二醫(yī)院內(nèi)分泌科，重慶市 400038，電子郵箱：195492337@qq.com)

隨著社會(huì)的不斷發(fā)展，糖尿病和高血壓的患病率逐年升高，已然成為威脅人類健康的兩大慢性非傳染性疾病[1]。研究顯示，糖尿病易導(dǎo)致高血壓的發(fā)生，而高血壓患者亦更易患糖尿病，因此糖尿病和高血壓之間存在密切的聯(lián)系；若兩者同時(shí)存在，則對(duì)大小血管的損害作用更顯著，致使心血管疾病的發(fā)病率和死亡率增加[2]。因此，糖尿病合并高血壓的治療顯得尤為重要，臨床上常應(yīng)用降糖藥和降壓藥聯(lián)合治療糖尿病合并高血壓患者，對(duì)血糖和血壓的控制均具有較好的效果，但對(duì)血管和臟器的保護(hù)作用不佳，因此尋找安全有效的治療方法是臨床上面臨的重大問題。近年來，二肽基肽酶4抑制劑西格列汀作為一種新型的抗糖藥，已廣泛應(yīng)用于治療2型糖尿病并取得了較好的臨床效果。但目前有關(guān)西格列汀治療糖尿病合并高血壓患者的研究較少。故本研究探討西格列汀對(duì)糖尿病合并高血壓患者血壓、動(dòng)脈僵硬度和內(nèi)皮功能的影響，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2015年1月至2017年1月于我院內(nèi)分泌科進(jìn)行治療的94例糖尿病合并高血壓患者為研究對(duì)象，完成2年隨訪93例，失訪1例，隨訪率為98.94%。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合2006年世界衛(wèi)生組織提出的糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)，即空腹血糖≥7.0 mmol/L或OGTT后2 h血糖≥11.1 mmol/L[3]；(2)符合1999年世界衛(wèi)生組織提出的高血壓診斷標(biāo)準(zhǔn)，即收縮壓≥140 mmHg或舒張壓≥90 mmHg[4]；(3)無藥物禁忌證者。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并糖尿病急性期并發(fā)癥者；(2)合并嚴(yán)重的心、肺、肝、腎等重要臟器病變者；(3)合并腫瘤、血管病變、甲狀腺疾病者；(4)合并嚴(yán)重感染者；(5)其他原因引起的繼發(fā)性高血糖或繼發(fā)性高血壓者；(6)妊娠期或哺乳期者。按照隨機(jī)數(shù)字表法分為研究組46例和對(duì)照組47例。兩組患者的年齡、性別、體質(zhì)指數(shù)、病程、治療前血糖及血脂差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，見表1。本研究已由我院醫(yī)院倫理學(xué)委員會(huì)審核，同時(shí)患者本人或其家屬簽署知情同意書。

表1 兩組患者一般臨床資料比較

組別n餐后2h血糖(x±s,mmol/L)糖化血紅蛋白(x±s,%)三酰甘油(x±s,mmol/L)總膽固醇(x±s,mmol/L)低密度脂蛋白(x±s,mmol/L)高密度脂蛋白(x±s,mmol/L)研究組4614.51±2.147.53±1.121.71±0.354.51±0.832.85±0.931.36±0.39對(duì)照組4714.47±2.037.48±1.041.64±0.324.53±0.842.67±0.831.39±0.41 t值0.0930.2231.007-0.1160.985-0.361P值0.9270.8240.317 0.9080.327 0.719

1.2 治療方法 所有患者均接受糖尿病健康教育、生活干預(yù)、運(yùn)動(dòng)療法。此外，對(duì)照組患者予常規(guī)的降糖+降壓方法，即二甲雙胍(中美上海施貴寶制藥有限公司,國藥準(zhǔn)字 H20023371)+硝苯地平(拜耳醫(yī)藥保健有限公司,國藥準(zhǔn)字J20040031)，具體用量用法根據(jù)患者的實(shí)際情況進(jìn)行調(diào)整。研究組在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上加用西格列汀(杭州默沙東制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字J20120058)，100 mg/次，1次/d。所有患者均連續(xù)治療2年。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 24 h動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)：所有患者均于治療前和治療2年后進(jìn)行24 h動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)，采用德國IEM公司MOBIL-O-GRAPH無創(chuàng)性動(dòng)態(tài)血壓檢測(cè)儀檢測(cè)患者24 h動(dòng)態(tài)血壓，將袖帶固定于患者左上臂，袖帶下緣距離肘橫紋2～3 cm，監(jiān)測(cè)期間患者均進(jìn)行正常的工作和休息，測(cè)量血壓時(shí)要求患者停止一切活動(dòng)，保持左上肢自然下垂，其余時(shí)間可正?；顒?dòng)。6：00～22：00設(shè)置為日間血壓，每隔30 min測(cè)量1次；22：00至次日6：00設(shè)置為夜間血壓，每隔1 h測(cè)量1次。有效測(cè)量次數(shù)需>80%總次數(shù)，記錄24 h平均收縮壓、24 h平均舒張壓、24 h平均脈壓。

1.3.2 脈搏傳導(dǎo)速度的測(cè)定：所有患者均于治療前和治療2年后進(jìn)行脈搏傳導(dǎo)速度檢測(cè)。采用歐姆龍健康醫(yī)療有限公司生產(chǎn)的BP-203RPEⅢ網(wǎng)絡(luò)化動(dòng)脈硬化檢測(cè)系統(tǒng)檢測(cè)患者臂-踝脈搏波傳導(dǎo)速度(brachial-ankle pulse wave velocity，baPWV)、頸-股脈搏波傳導(dǎo)速度(carotid-femoral pulse wave velocity，cfPWV)，檢測(cè)前患者應(yīng)在室溫為24℃～26℃的檢查室內(nèi)休息5 min以上，錄入患者的年齡、性別、體質(zhì)量等一般信息，檢測(cè)時(shí)患者穿薄衣平臥于檢查床上，將四肢示波壓力袖帶綁縛在患者的上臂和踝部，袖帶下緣距肘橫紋2～3 cm、距內(nèi)踝1～2 cm，并將心音采集裝置放置于心前區(qū)，袖帶的氣囊對(duì)準(zhǔn)左肱動(dòng)脈和左脛后動(dòng)脈檢測(cè)baPWV；將壓力敏感探頭放置于左側(cè)頸動(dòng)脈和股動(dòng)脈檢測(cè)cfPWV。

1.3.3 血管內(nèi)皮功能的測(cè)定：所有患者于治療前、治療后2年抽取清晨空腹肘靜脈血5 mL，3 000 r/min離心10 min分離血清，放置于-80℃冰箱中保存待測(cè)。采用硝酸還原酶法檢測(cè)一氧化氮，試劑盒購自南京建成生物工程研究所(批號(hào)：20140211)；采用放射性免疫法檢測(cè)內(nèi)皮素1、細(xì)胞間黏附分子1(intercellular adhesion molecule 1，ICAM-1)、血管細(xì)胞黏附分子1(vascular cell adhesion molecule 1，VCAM-1)，相關(guān)試劑盒購自北京市福瑞生物工程公司 (批號(hào)：20081201)、上海喬羽生物科技有限公司(批號(hào)：QN-PS0153)、南京森貝伽生物科技有限公司(批號(hào)：SBJ-H0146)。采用美國GE公司生產(chǎn)的 LOGIQ F8彩色多普勒超聲診斷儀測(cè)量血管擴(kuò)張率(flow-mediated dilation，F(xiàn)MD)。

1.3.4 隨訪情況：以電話隨訪為主，輔以門診隨訪和住院隨訪。起點(diǎn)事件為患者降壓降糖治療后1周，終點(diǎn)事件為發(fā)生心血管事件，隨訪截止日期為2019年1月31日。心血管事件定義為不穩(wěn)定型心絞痛、非致死性心肌梗死、冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建、心衰等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 22.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)數(shù)資料用例數(shù)或率表示，比較采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料用(x±s)表示，比較采用t檢驗(yàn)進(jìn)行；采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，采用log-rank檢驗(yàn)比較生存率。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 治療前后兩組患者血糖和24 h動(dòng)態(tài)血壓比較 治療前兩組患者空腹血糖、24 h平均收縮壓、24 h平均舒張壓、24 h平均脈壓比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)；治療后，兩組患者空腹血糖、24 h平均收縮壓、24 h平均舒張壓、24 h平均脈壓低于治療前，且研究組患低于對(duì)照組(均P<0.05)，但兩組患者空腹血糖差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 治療前后兩組患者血糖和24 h動(dòng)態(tài)血壓比較(x±s)

組別n24h平均舒張壓(mmHg)治療前治療后t值P值24h平均脈壓(mmHg)治療前治療后t值P值研究組4685.83±5.6577.21±2.939.186<0.001102.09±6.8995.37±3.215.996<0.001對(duì)照組4785.26±5.5381.37±2.824.296<0.001102.34±7.0198.62±3.493.257 0.002 t值0.492-6.977-0.173-4.671P值0.624<0.001 0.863<0.001

2.2 治療前后兩組患者baPWV、cfPWV比較 治療前兩組患者baPWV、cfPWV比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)；治療后兩組患者baPWV、cfPWV低于治療前(均P<0.05)，但兩組患者baPWV、cfPWV差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。見表3。

表3 治療前后兩組患者baPWV、cfPWV比較(x±s，cm/s)

2.3 治療前后兩組患者血管內(nèi)皮功能比較 治療前兩組患者一氧化氮、內(nèi)皮素1、ICAM-1、VCAM-1水平、FMD比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)；治療后，兩組患者以上指標(biāo)均較治療前改善，且研究組一氧化氮水平、FMD高于對(duì)照組，而內(nèi)皮素1、ICAM-1、VCAM-1水平低于對(duì)照組(均P<0.05)。見表4。

表4 治療前后兩組患者血管內(nèi)皮功能比較(x±s)

組別nICAM-1(ng/mL)治療前治療后t值P值VCAM-1(ng/mL)治療前治療后t值P值研究組46232.57±74.21183.69±60.323.4670.001608.95±163.57494.15±103.184.026<0.001對(duì)照組47239.62±71.45210.79±65.842.0340.045607.28±162.36545.36±129.672.043 0.044 t值-0.467-2.0680.049-2.105P值 0.642 0.0410.961 0.038

2.4 兩組患者心血管事件發(fā)生情況及無心血管事件生存情況比較 隨訪2年內(nèi)，研究組發(fā)生不穩(wěn)定型心絞痛2例、非致死性心肌梗死3例、冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建1例，無心血管事件的生存率為86.96%；對(duì)照組發(fā)生不穩(wěn)定型心絞痛6例、非致死性心肌梗死4例、冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建3例、心衰1例，無心血管事件的生存率為70.21%。研究組患者治療后2年內(nèi)無心血管事件的生存率高于對(duì)照組(χ2=4.982，P=0.026)，見圖1。

圖1 兩組患者無心血管事件的生存情況比較

3 討 論

2型糖尿病是由胰島素分泌不足和胰島素抵抗共同作用下引起的慢性代謝性疾病，其中胰島素抵抗與炎癥反應(yīng)具有密切關(guān)系，其能夠誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)的發(fā)生，而炎癥反應(yīng)可損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展，增加高血壓的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[5]。2型糖尿病合并高血壓對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞具有協(xié)同損傷作用，進(jìn)而促進(jìn)動(dòng)脈硬化病情的發(fā)展，加速對(duì)心、肝、腎等重要臟器的損害，從而增加心血管疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[6]。臨床中常應(yīng)用降糖藥和降壓藥聯(lián)合治療糖尿病合并高血壓患者，該方案雖然能夠有效地降低血糖和血壓，但患者的獲益仍不高[2]。

本研究結(jié)果顯示，治療后兩組的24 h平均收縮壓、24 h平均舒張壓、24 h平均脈壓均較前降低，且研究組低于對(duì)照組(P<0.05)，與Mistry等[7]的研究結(jié)果相似。這表明西格列汀具有降低24 h平均收縮壓、24 h平均舒張壓、24 h平均脈壓的作用，且降壓作用優(yōu)于常規(guī)治療。其原因可能為：西格列汀是一種高選擇性抑制劑，通過抑制二肽基肽酶4的活性[8]，減少二肽基肽酶4對(duì)葡萄糖依賴性促胰島素分泌多肽和胰高血糖素樣肽-1的分解，從而使兩者在血液中的作用時(shí)間延長，促進(jìn)胰島B細(xì)胞分泌胰島素，抑制胰島α細(xì)胞分泌胰高血糖素，進(jìn)而提高了血液中胰島素的濃度，從而起到了平穩(wěn)、有效的降糖作用；而胰島素具有擴(kuò)張血管的作用[9]。

脈搏波動(dòng)速度是評(píng)估動(dòng)脈僵硬度的特異性指標(biāo)，還能預(yù)測(cè)糖尿病腎病的進(jìn)展和糖尿病后期心血管事件發(fā)生情況[10]。本研究結(jié)果顯示，治療后兩組患者baPWV、cfPWV均較前下降，但兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，與Duvnjak等[11]的研究結(jié)果相似。其原因可能為：治療后兩組患者的血糖和血壓均控制在正常水平，其中二甲雙胍通過腺苷酸活化激酶途徑抑制糖異生和糖原合成，起到降低血糖的作用，從而延緩動(dòng)脈僵硬的進(jìn)程；而西格列汀主要通過抑制二肽基肽酶4的活性，起到抗炎和抗氧化應(yīng)激的作用，減輕高血糖對(duì)血管內(nèi)皮的損傷，從而延緩動(dòng)脈僵硬的進(jìn)程；另外，西格列汀還通過減少末端糖激化產(chǎn)物的形成，減少末端糖基化產(chǎn)物與動(dòng)脈壁上膠原蛋白的交聯(lián)，從而減輕動(dòng)脈僵硬度[12]。而兩組患者服用不同的降糖藥物后，血糖均控制在正常范圍，緩解了高血糖對(duì)動(dòng)脈硬化的影響，因此兩組患者的動(dòng)脈僵硬程度無差異。

本研究結(jié)果還顯示，治療后研究組患者體內(nèi)一氧化氮水平、FMD和2年內(nèi)無心血管事件的生存率高于對(duì)照組，而內(nèi)皮素1、ICAM-1、VCAM-1水平低于對(duì)照組(均P<0.05)，與Widlansky等[13]的研究結(jié)果相似。分析其原因?yàn)椋涸诟咛堑沫h(huán)境中，機(jī)體內(nèi)氧化應(yīng)激水平明顯增高,超氧陰離子增多，并與一氧化氮反應(yīng)生成氧亞硝基陰離子，使蛋白質(zhì)酪氨酸殘基發(fā)生硝基化，生成3-硝基酪氨酸，并改變了蛋白質(zhì)的功能，同時(shí)3-硝基酪氨酸水平能夠準(zhǔn)確地反映體內(nèi)過氧亞硝基陰離子的含量。西格列汀能夠抑制3-硝基酪氨酸的形成，使過氧亞硝基陰離子的含量下降，恢復(fù)一氧化氮的生物利用度，減輕過氧亞硝基陰離子引起的氧化應(yīng)激反應(yīng)，并減輕血管內(nèi)皮的損傷，從而提高無心血管事件的生存率[14]；另一方面，西格列汀能夠促進(jìn)細(xì)胞的自噬作用，加快血管內(nèi)皮細(xì)胞的再生，改善血管內(nèi)皮功能，從而起到保護(hù)血管的作用，并降低機(jī)體在因心血管事件中的死亡率[15-16]。

綜上所述，與單純常規(guī)治療相比，聯(lián)合西格列汀能更有效地控制糖尿病合并高血壓患者的血壓，使24 h內(nèi)的血壓趨于平穩(wěn)，并改善血管內(nèi)皮功能，提高患者無心血管事件生存率。 本研究也存在一定不足：未納入血糖控制不佳患者進(jìn)行分析研究，無法證實(shí)西格列汀是否會(huì)對(duì)動(dòng)脈僵硬度產(chǎn)生有益影響，同時(shí)由于本研究樣本量較少且來源較單一，今后需進(jìn)行更大樣本量的多中心研究。