李 彬 崔麗梅* 呂納強(qiáng) 嚴(yán)曄華 鄭曉敏 陶 靜 劉翠平

(1.北京市垂楊柳醫(yī)院內(nèi)分泌科，北京 100022； 2.中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院特需醫(yī)療中心，北京 100037)

糖尿病腎病(diabetic nephropathy，DN)是糖尿病的慢性合并癥之一，發(fā)病率逐年增高，已成為終末期腎病的主要病因，其疾病過程進(jìn)展快，且缺少有效的干預(yù)手段[1]。糖尿病腎病的發(fā)病機(jī)制的多重性是近年來研究的熱點(diǎn)，但具體機(jī)制仍未闡明。其中炎性反應(yīng)學(xué)說備受關(guān)注，認(rèn)為糖尿病腎病也是慢性炎性反應(yīng)性疾病。幽門螺旋桿菌(Helicobacterpylori,HP)感染可引起體內(nèi)多種炎性反應(yīng)因子表達(dá)增強(qiáng)，有多項(xiàng)研究[2-3]提示幽門螺旋桿菌感染引起的炎性反應(yīng)與代謝綜合征有關(guān)，也是糖尿病進(jìn)展的危險(xiǎn)因素，是否與糖尿病腎病相關(guān)？本研究通過分析初診2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)患者的糖尿病腎病及其與幽門螺旋桿菌感染、其他臨床危險(xiǎn)因素的關(guān)系，旨在探討幽門螺旋桿菌感染在2型糖尿病腎病發(fā)生發(fā)展中的作用。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

選擇北京市垂楊柳醫(yī)院內(nèi)分泌科2014年5月至2018年5月門診和病房的371例初診T2DM患者為研究對(duì)象。排除標(biāo)準(zhǔn)：1型糖尿病患者、T2DM患者合并急性合并癥、各種嚴(yán)重感染者、血肌酐>90 μmol/L者、嚴(yán)重肝功能異常者、嚴(yán)重心肺功能衰竭者、嚴(yán)重腦血管疾病后遺癥者、嚴(yán)重自身免疫疾病及各種惡性腫瘤患者、長期臥床史及長期服用糖皮質(zhì)激素者、曾行幽門螺旋桿菌根除治療者以及合并其他慢性腎臟疾病的患者。

1.2 研究方法

1.2.1 資料收集

測(cè)量身高、體質(zhì)量，計(jì)算體質(zhì)量指數(shù)(body mass index,BMI)，清晨測(cè)量收縮壓(systolic blood pressure,SBP)，舒張壓(diastolic blood pressure，DBP)。其他臨床指標(biāo)測(cè)定：收集初診T2DM時(shí)(未服用任何一種降血糖藥物及胰島素治療)的空腹血糖(fasting plasma glucose，F(xiàn)PG)、糖化血紅蛋白(hemoglobin A1c, HbA1c)、尿素氮(blood urea nitrogen, BUN)、血肌酐(serum creatinine,Scr)、尿酸(uric acid,UA)、C反應(yīng)蛋白(c-reactive protein,CRP)、25-羥基維生素D[25(OH)vitamin D,25(OH)D]、甲狀旁腺激素(parathyroid hormone，PTH)、空腹C肽(fasting C peptide，F(xiàn)C-P)。臨床生物化學(xué)指標(biāo)測(cè)定均在本院生物化學(xué)實(shí)驗(yàn)室應(yīng)用日本奧林巴斯-2008全自動(dòng)生化儀完成。HbA1c為高壓液相法(美國Bio-Rad公司D10糖化血紅蛋白檢測(cè)儀測(cè)定)，F(xiàn)C-P測(cè)定是Centaur XP化學(xué)發(fā)光免疫分析儀(德國Siemens公司)。C肽曲線下面積(area under the curve C-peptide，AUC-CP)用C肽替代胰島素計(jì)算方程:AUC-CP =1/2 (FC-P +餐后3 h C肽) + 餐后1 h C肽 +餐后2 h C肽。胰島素抵抗指數(shù)(homeostasis model assessment of insulin resistance,HOMA-IR)計(jì)算方程為1.5+FPG×FC-P/2 800。FC-P0.81～3.85 ng/mL，(1 ng/mL=333.3 pmmol/L)，F(xiàn)PG單位為mmol/L，F(xiàn)C-P單位為pmmol/L。HP采用碳13尿素呼氣試驗(yàn)法。尿微量白蛋白/尿肌酐(urinary microalbumin to creatine ratio,UACR)為治療2周后連續(xù)3 d留取的晨尿，經(jīng)檢測(cè)后取3次結(jié)果的平均值。

1.2.2 DN診斷及分組

DN診斷根據(jù)UACR，本研究分為3組，分別是DN0組：無糖尿病腎病組(UACR男性<2.5 mg/mmol，女性<3.5 mg/mmol)；DN1組：糖尿病腎病微量蛋白尿組(男性 2.5 mg/mmol≤UACR<30 mg/mmol,女性3.5 mg/mmol≤UACR<30 mg/mmol)；DN2組：糖尿病腎病臨床蛋白尿組(UACR≥30 mg/mmol)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 初診T2DM

3組患者年齡、性別、BUN、Scr、FPG、HbA1c、DBP、25(OH)D濃度比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，BMI、UA、AUC-CP、HOMA-IR和SBP 3組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見表1。

表1 初診T2DM患者DN分組臨床指標(biāo)比較

GroupNumber of caseYear/aGenderMaleFemaleBMI/(kg·m-2) BUN/(mmol·L-1)Scr/(mmol·L-1)FPG/(mmol·L-1)HbA1c/%DN021550.6±13.41486725.2±3.54.9±1.556.2±13.713.9±4.111.2±2.1DN112851.3±12.8844426.9±4.05.0±1.656.0±14.213.7±3.810.9±2.0DN22852.4±12.41612 26.2±4.65.5±1.759.7±17.512.3±4.310.2±2.1F 0.2740.827?7.6841.5870.8341.9152.685P0.7600.438 0.0010.2060.4350.1490.070

*χ2value;△1 mmHg=0.133 kPa;DN: diabetic nephropathy;T2DM:type 2 diabetes mellitus;BMI: body mass index；BUN: blood urea nitrogen；Scr: serum creatinine；FPG: fasting plasma glucose；HbA1c: hemoglobin A1c；UA：uric acid；CRP：C-reactive protein；AUC-CP：area under the curve C-peptide；HOMA-IR：homeostasis model assessment of insulin resistance；SBP：systolic blood pressure；DBP：diastolic blood pressure；25(OH)D：25(OH)vitamin D；PTH：parathyroid hormone.

2.2 初診T2DM DN與HP的關(guān)系

3組HP感染情況比較，經(jīng)卡方檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。以DN0組為參比， HP感染與DN微量蛋白尿有關(guān)(P<0.05)，HP陽性的患者發(fā)生DN微量蛋白尿的危險(xiǎn)性增加了0.774倍，但未發(fā)現(xiàn)HP感染與DN臨床蛋白尿有關(guān)聯(lián)(P>0.05)，詳見表2。

表2 初診T2DM患者不同DN分組與HP感染比較

2.3 初診T2DM DN與HP關(guān)系多因素Logistic回歸分析

以初診的T2DM患者糖尿病腎病為因變量，性別、年齡、FPG、HbA1c，BMI、SBP、BUN、Scr、UA、CRP、HP、AUC-CP、HOMA-IR、PTH和25(OH)D為自變量(賦值DN：有=1，無=0；性別：男=0，女=1；HP：有=1，無=0)，進(jìn)行Logistics回歸分析。結(jié)果顯示，HP感染、HOMA-IR、SBP、25(OH)D與DN有關(guān)系(P<0.05)，其中HP陽性者發(fā)生DN的風(fēng)險(xiǎn)是陰性者的2.52倍，詳見表3。

3 討論

2型糖尿病腎病發(fā)病機(jī)制復(fù)雜至今不清，國內(nèi)外研究人員[4]認(rèn)為是多種因素共同參與各階段的發(fā)展過程，如遺傳因素、環(huán)境因素、血流動(dòng)力學(xué)改變、高血糖、胰島素抵抗等導(dǎo)致多種細(xì)胞反應(yīng)和細(xì)胞外基質(zhì)的表達(dá)，最終導(dǎo)致腎小球?yàn)V過屏障的破壞，系膜擴(kuò)張，結(jié)節(jié)性腎小球硬化和腎小管-間質(zhì)纖維化等。

表3 初診T2DM患者DN與HP關(guān)系的Logistic回歸分析

T2DM:type 2 diabetes mellitus;DN：diabetic nephropathy;HP：Helicobacterpylori;SBP：systolic blood pressure；HOMA-IR：homeostasis model assessment of insulin resistance；25(OH)D：25(OH)vitamin D.

本研究顯示T2DM患者DN的發(fā)生和發(fā)展與清晨收縮壓升高、胰島素抵抗及HP感染呈正相關(guān)，與25(OH)D濃度呈負(fù)相關(guān)。一項(xiàng)日本的前瞻性隊(duì)列亞組分析[5]顯示，調(diào)整患者性別、年齡、吸煙狀況、糖尿病后，清晨最高收縮壓與DN呈顯著正相關(guān)。研究[6]顯示DN患者維生素D缺乏和不足的發(fā)生率明顯高于非DN患者，維生素D缺乏和不足與DN的發(fā)生相關(guān)與本研究結(jié)果一致。DN是糖尿病的微血管合并癥，DN的發(fā)病機(jī)制與先天免疫系統(tǒng)的活化和慢性亞臨床低度炎性反應(yīng)狀態(tài)相關(guān)，近年來研究[4]表明附著于腎小球基底膜外側(cè)的足細(xì)胞丟失和上皮功能障礙是DN發(fā)生的重要病理分子機(jī)制。氧化應(yīng)激、糖代謝異常、炎性細(xì)胞因子、血流動(dòng)力學(xué)改變及胰島素抵抗等都與DN足細(xì)胞損傷機(jī)制密切相關(guān)[4]。研究表明[7]腎臟足細(xì)胞為胰島素敏感細(xì)胞，糖尿病早期足細(xì)胞就已經(jīng)出現(xiàn)了特異性的胰島素抵抗,炎性因子參與了胰島素抵抗，破壞了足細(xì)胞上正常的胰島素信號(hào)傳導(dǎo)。

本研究顯示T2DM合并HP感染者出現(xiàn)臨床微量蛋白尿的風(fēng)險(xiǎn)是T2DM未感染HP者的2.5倍。一項(xiàng)納入了7個(gè)隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)(randomized controlled trial,RCT)研究的薈萃分析結(jié)果[8]顯示T2DM患者合并HP感染出現(xiàn)蛋白尿的風(fēng)險(xiǎn)是無HP感染者的2倍，與本研究結(jié)果相似。與本研究其他相關(guān)因素比較，HP感染與T2DM患者DN演變最為相關(guān)，提示HP感染在T2DM發(fā)展成早期腎病的過程中可能扮演了重要的角色，起到了誘發(fā)、加速早期腎病的作用。HP是一種需氧革蘭陰性桿菌，本身不進(jìn)入血液循環(huán)，但其定植于胃黏膜，這種低免疫慢性感染可使多達(dá)35種炎性反應(yīng)因子的表達(dá)增強(qiáng)[9]。經(jīng)分析HP感染可促進(jìn)T2DM患者DN的發(fā)生和發(fā)展的可能原因，包括各種炎性因子的釋放，促進(jìn)腎臟微血管動(dòng)脈硬化及毛細(xì)血管通透性增加，使血管內(nèi)皮細(xì)胞腫脹，足細(xì)胞丟失，基底膜增厚，造成腎臟漏出尿蛋白增多。有研究[10]顯示，根除HP可以降低早期糖尿病腎病患者體內(nèi)炎性反應(yīng)因子水平，減輕患者體內(nèi)微炎性反應(yīng)狀態(tài)。隨著糖尿病患者體內(nèi)微炎性反應(yīng)減輕，其尿蛋白降低，腎功能得到改善。

本研究中DN微量蛋白尿組HP感染陽性O(shè)R值1.774，而DN臨床蛋白尿組HP感染陽性O(shè)R值0.834，但經(jīng)過多因素Logistic回歸分析后初診T2DM患者HP感染陽性發(fā)生DN的風(fēng)險(xiǎn)是未發(fā)生HP感染者的2.52倍?？赡芘cDN臨床蛋白尿組患者只有28例，存在數(shù)量偏倚有關(guān)。綜上所述,本研究顯示初診的T2DM患者HP感染與DN有關(guān)，HP感染可以增加T2DM患者發(fā)生DN 的風(fēng)險(xiǎn)。HP感染可能通過增加炎性反應(yīng)因子水平影響T2DM腎臟的損傷和疾病進(jìn)展。應(yīng)該關(guān)注T2DM人群的HP感染情況，根治HP感染可能有助于延緩T2DM患者DN的進(jìn)展。糖尿病腎病作為一種慢性合并癥，在其發(fā)生發(fā)展過程中，受到諸多因素的影響，本研究為病例對(duì)照研究只獲得了患者HP感染定性資料并作了比較分析，沒有HP感染滴度與DN的關(guān)系，不能就HP感染與DN的確切關(guān)系和機(jī)制做出定論，需要更多病例資料的收集以及加入更多生物學(xué)標(biāo)志物的觀察和進(jìn)一步證實(shí)。