畢惠娟 方文浩 薛 瑩 尹麗娜 何文君 沈繼錄

肺癌是一種臨床常見且惡性程度較高的腫瘤，臨床確診主要通過病理學(xué)檢查，通?；颊叽_診時(shí)，腫瘤已進(jìn)展至晚期，錯(cuò)失最佳治療時(shí)機(jī)。因此，肺癌的早期診斷對(duì)改善肺癌預(yù)后至關(guān)重要。近年來，血清腫瘤標(biāo)志物因其非侵入性及取材方便等優(yōu)勢(shì)，成為臨床早期監(jiān)測(cè)的重要手段[1-2]。目前，腫瘤標(biāo)志物的數(shù)量較多，但主要用于反映肺癌病情的特異性腫瘤標(biāo)志物較少，臨床常選取血清鱗狀細(xì)胞抗原(squamous cell carcinoma antigen，SCC)、神經(jīng)元特異性烯醇化酶(neuron specific enolase, NSE)、細(xì)胞角蛋白19片段(cyto-keratin 19 fragment antigen 21-1，CYFRA21-1)、癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)作為肺癌的標(biāo)志物，但各標(biāo)志物單獨(dú)檢測(cè)診斷肺癌的靈敏度、特異性較低，不能很好滿足臨床需求。本研究旨在通過分析血清腫瘤標(biāo)志物SCC、NSE、CYFRA21-1及CEA在肺癌患者、肺良性疾病患者中的表達(dá)，探索4項(xiàng)指標(biāo)聯(lián)合檢測(cè)在肺癌診斷中的臨床應(yīng)用價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年8月至2020年1月安徽醫(yī)科大學(xué)第四附屬醫(yī)院收治確診的100例肺癌患者設(shè)為觀察組，其中男65例，女35例，平均(65±10)歲；鱗癌37例、腺癌43例、小細(xì)胞肺癌20例。根據(jù)國際肺癌原發(fā)腫瘤、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移(tumor note metastasis, TNM)進(jìn)行分期：Ⅰ期8例，Ⅱ期12例，Ⅲ期28例，Ⅳ期52例。同時(shí)期選擇本院收治的85例肺部良性疾病患者為對(duì)照組，其中男63例，女22例，平均(62.7±14.7)歲。兩組年齡(t=-1.182)、性別(χ2=1.792)比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)血清檢驗(yàn)、MRI或CT及組織細(xì)胞學(xué)檢查確診為肺癌[3]；②無家族遺傳史。排除標(biāo)準(zhǔn)：①SCC、NSE、CYFRA21-1、CEA等數(shù)據(jù)不全者；②CT或MRI等影像學(xué)資料不全者；③病理TNM分期及病理分型等數(shù)據(jù)不全者。

1.3 方法 比較兩組對(duì)象血清SCC、NSE、CYFRA21-1、CEA表達(dá)，同時(shí)分析觀察組不同病理類型(肺腺癌、肺鱗癌、小細(xì)胞肺癌)和不同分期(Ⅰ～Ⅱ期和Ⅲ～Ⅳ期)上述指標(biāo)的差異，比較 SCC、NSE、CYFRA21-1、CEA單獨(dú)及聯(lián)合檢測(cè)診斷肺癌的價(jià)值。

1.3.1 SCC、NSE、CYFRA21-1、CEA檢測(cè) 所有研究對(duì)象抽取空腹靜脈血5 mL，室溫放置30 min,3 500 r/min 離心10 min，分離血清，-20℃保存待測(cè)。采用羅氏電化學(xué)發(fā)光免疫分析儀(cobas 602)檢測(cè)SCC、NSE、CYFRA21-1、CEA水平。試劑為羅氏公司配套試劑，嚴(yán)格按試劑說明書操作進(jìn)行。

1.3.2 SCC、NSE、CYFRA21-1、CEA標(biāo)志物陽性界值判定方法 聯(lián)合檢測(cè)4種腫瘤標(biāo)志物中有任何1項(xiàng)符合陽性診斷標(biāo)準(zhǔn)，即定為聯(lián)合檢測(cè)陽性；4種標(biāo)志物均符合陰性診斷標(biāo)準(zhǔn)即判斷為陰性。各指標(biāo)陽性標(biāo)準(zhǔn)按試劑盒說明書提供的參考值進(jìn)行判定。單項(xiàng)指標(biāo)陽性判斷標(biāo)準(zhǔn)：SCC≥1.8 ng/mL、NSE≥16.3 ng/mL，CYFRA21-1≥3.3 ng/mL，CEA≥6.5 ng/mL。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者血清SCC、NSE、CYFRA21-1、CEA水平比較 觀察組血清SCC、NSE、CYFRA21-1及CEA水平較對(duì)照組均升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。見表1。

表1 兩組對(duì)象血清SCC、NSE、CYFRA21-1、CEA水平比較(ng/mL)

2.2 不同病理類型肺癌患者血清四項(xiàng)腫瘤標(biāo)志物水平比較 肺腺癌患者血清CEA水平較肺鱗癌及小細(xì)胞肺癌明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)；肺鱗癌患者血清CYFRA21-1、SCC水平較肺腺癌及小細(xì)胞肺癌明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)；小細(xì)胞肺癌患者血清NSE水平較肺腺癌及肺鱗癌明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。見表2。

表2 不同病理類型肺癌患者血清腫瘤標(biāo)志物水平比較(ng/mL)

2.3 不同病理分期肺癌患者血清腫瘤標(biāo)志物水平比較 Ⅰ～Ⅱ期肺癌患者血清CYFRA21-1、NSE水平明顯低于Ⅲ～Ⅳ期肺癌患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。而血清CEA、SCC水平在不同分期肺癌患者中無明顯差異(P>0.05)。

表3 不同病理分期肺癌患者血清腫瘤標(biāo)志物水平比較(ng/mL)

2.4 SCC、NSE、CYFRA21-1、CEA單獨(dú)及聯(lián)合檢測(cè)在肺癌診斷中的價(jià)值 以《原發(fā)性肺癌診療規(guī)范(2018年版)》為標(biāo)準(zhǔn)，以SCC、NSE、CYFRA21-1、CEA為檢驗(yàn)變量，繪制ROC曲線。結(jié)果顯示，血清SCC、NSE、CYFRA21-1、CEA單獨(dú)檢測(cè)診斷肺癌的靈敏度分別為60.0%、57.0%、37.0%和59%，最佳截?cái)帱c(diǎn)分別為0.886 ng/mL、14.17 ng/mL、6.68 ng/mL、4.04 ng/mL。四項(xiàng)指標(biāo)聯(lián)合檢測(cè)靈敏度達(dá)75.0%，曲線下面積最大，達(dá)0.843(95%CI：0.788～0.897，P<0.01)，約登指數(shù)為53.8%。見表4, 圖1。

表4 血清SCC、NSE、CYFRA21-1、CEA單獨(dú)及聯(lián)合檢查在肺癌中的診斷價(jià)值

圖1 CEA、CYFRA21-1、NSE及SCC單獨(dú)及聯(lián)合檢測(cè)診斷肺癌的ROC曲線

3 討論

肺癌是我國乃至全球最常見的惡性腫瘤之一，患病率和死亡率較高，大多數(shù)患者因早期癥狀不典型，不易被發(fā)現(xiàn)而錯(cuò)失最佳治療時(shí)機(jī)，導(dǎo)致預(yù)后不佳。因此，肺癌的早期診斷和發(fā)現(xiàn)對(duì)肺癌治療及預(yù)后有重要價(jià)值。血清腫瘤標(biāo)志物是一類反映腫瘤存在的化學(xué)物質(zhì)，通過檢測(cè)患者血清中腫瘤標(biāo)志物水平的變化以了解腫瘤的發(fā)生，輔助腫瘤診斷，具有非侵入性、取材方便等優(yōu)點(diǎn)，但在實(shí)際應(yīng)用中存在假陽性率高、特異性低等問題，因此，如何提高腫瘤標(biāo)志物在肺癌診斷中的敏感度具有重要的臨床意義[4]。目前，臨床開始更多地采用聯(lián)合檢測(cè)外周血腫瘤標(biāo)志物的方法來提高早期肺癌的檢出率。

CEA作為一種廣譜性腫瘤指標(biāo)，常應(yīng)用于胃癌、胰腺癌、結(jié)腸癌、肺癌、等的診斷[5]。CYFRA21-1是癌細(xì)胞分化過程中產(chǎn)生的一種角蛋白19的可溶性片段，是診斷肺鱗癌、腺癌、非小細(xì)胞肺癌較為敏感的指標(biāo)[6]。NSE為烯醇化酶的同工酶，存在于神經(jīng)元及神經(jīng)來源的細(xì)胞中，研究[7]顯示，當(dāng)正常細(xì)胞發(fā)生惡變時(shí)，細(xì)胞表面的糖蛋白及糖脂可明顯升高。SCC是鱗狀上皮細(xì)胞產(chǎn)生的一種抗原，是多種鱗癌相對(duì)特異性標(biāo)志物，對(duì)子宮頸鱗癌、肺鱗癌等有重要的臨床價(jià)值。目前，以上4種血清腫瘤標(biāo)志物常作為肺癌的血清標(biāo)志物。為提高早期肺癌的檢出率，本研究通過分析血清腫瘤標(biāo)志物SCC、NSE、CYFRA21-1及CEA在肺癌患者、肺良性疾病患者中的表達(dá)，探索其聯(lián)合檢測(cè)在肺癌診斷中的應(yīng)用價(jià)值。

本研究結(jié)果顯示，觀察組4項(xiàng)血清標(biāo)志物水平均較對(duì)照組明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，提示血清SCC、NSE、CYFRA21-1及CEA可輔助肺癌的診斷與鑒別診斷；進(jìn)一步根據(jù)肺癌患者臨床病理參數(shù)進(jìn)行分類比較，發(fā)現(xiàn)肺腺癌患者血清CEA水平較肺鱗癌及小細(xì)胞肺癌明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)；肺鱗癌患者血清CYFRA21-1及SCC水平較肺腺癌及小細(xì)胞肺癌明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)；小細(xì)胞肺癌患者血清NSE水平較肺腺癌及肺鱗癌明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，以上結(jié)果均提示血清SCC、NSE、CYFRA21-1及CEA可輔助肺癌病理分型；Ⅰ～Ⅱ期肺癌患者血清CYFRA21-1及NSE水平明顯低于Ⅲ～Ⅳ期肺癌患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。而血清CEA及SCC水平在不同分期肺癌患者中無明顯差異(P>0.05)，提示肺癌患者病情越重，CYFRA21-1及NSE水平越高，可用于肺癌疾病進(jìn)程監(jiān)測(cè)[8-9]。

本研究結(jié)果顯示，血清SCC、NSE、CYFRA21-1、CEA單獨(dú)檢測(cè)肺癌的靈敏度分別為60.0%、57.0%、37.0%和59%，四項(xiàng)指標(biāo)聯(lián)合檢測(cè)靈敏度提高到75.0%，提高了肺癌診斷的靈敏度，降低了漏診率，但是特異度略有所下降，提示聯(lián)合檢測(cè)的誤診率有所上升，但是肺癌惡性程度高，預(yù)后差，提高肺癌早期檢出率，降低漏診率更為重要。ROC曲線分析顯示，肺癌四項(xiàng)標(biāo)志物聯(lián)合檢測(cè)的曲線下面積為0.843(95%置信區(qū)間：0.788～0.897，P<0.01)，較單一指標(biāo)具有更好的臨床診斷價(jià)值，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，對(duì)肺癌患者的治療及預(yù)后評(píng)估具有積極的作用。鑒于本研究中選取患者的范圍及數(shù)量的局限性，仍需要在今后的試驗(yàn)中擴(kuò)大患者的范圍和數(shù)量進(jìn)行更深一步的研究。

綜上所述，肺癌患者血清CEA、CYFRA21-1、NSE及SCC水平升高，聯(lián)合檢測(cè)可提高肺癌診斷的靈敏度，對(duì)肺癌診斷具有良好的臨床應(yīng)用價(jià)值。