劉 平 劉 偉 秦際逵

高尿酸血癥是指血清中尿酸水平超過正常值上限，是腎移植后的常見并發(fā)癥之一。腎移植后的高尿酸血癥的發(fā)病率為25.1%～44.2%，主要由同種異體移植腎功能下降和鈣調(diào)節(jié)神經(jīng)磷酸酶抑制劑和利尿劑的副作用引起[1-2]。研究[3-5]顯示，高尿酸血癥與腎功能不全呈正相關(guān)，血清尿酸水平的升高與腎內(nèi)皮細(xì)胞功能異常、線粒體功能障礙和腎小球動脈病變相關(guān)，還可能導(dǎo)致腎小管中尿酸鹽結(jié)晶的形成，引起腎小管阻塞，逐漸損害腎臟結(jié)構(gòu)。目前，使用較多的血尿酸抑制劑為黃嘌呤氧化酶抑制劑，如非布司他、別嘌醇和苯溴馬隆，由于苯溴馬隆可增加腎功能不全并有嚴(yán)重肝毒性的危險(xiǎn)，限制了苯溴馬隆的使用[6]。非布司他和別嘌醇在治療高尿酸血癥和痛風(fēng)中耐受性良好，且毒副作用少，可用于治療高尿酸血癥[7]。非布司他與別嘌呤相比，可阻止腎臟疾病的進(jìn)展，顯示出腎臟保護(hù)作用。本研究選擇腎移植后出現(xiàn)高尿酸血癥并接受非布司他治療的患者為研究對象，分析非布司他治療腎移植后合并高尿酸血癥的療效和影響非布司他療效的危險(xiǎn)因素，為非布司他的臨床應(yīng)用提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2017年4月至2019年4月在中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第九二四醫(yī)院行腎移植手術(shù)的患者，術(shù)前受者淋巴細(xì)胞毒交叉配合實(shí)驗(yàn)<10%或?yàn)殛幮?，供者和受者之間至少一個人類白細(xì)胞抗原(human leukocyte antigen，HLA)相匹配。根據(jù)上述標(biāo)準(zhǔn)最終納入本研究的患者164例，均為首次腎移植者。患者中，男性90例，女性74例；年齡21～56歲，平均(37.03±12.11)歲；體質(zhì)量48.12～81.25 kg，平均(62.41±13.52)kg；體質(zhì)指數(shù)15.47～26.54 kg/m2，平均(21.54±3.72)kg/m2；合并高血壓患者41例，糖尿病22例，高脂血癥17例。男性血尿酸水平<420 μmol/L，女性血尿酸水平<360 μmol/L，定義為血尿酸水平達(dá)標(biāo)。根據(jù)患者接受非布司他治療3個月后血尿酸水平是否達(dá)標(biāo)，將其分為達(dá)標(biāo)患者(n=118)與未達(dá)標(biāo)患者(n=46)。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) ①在中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第九二四醫(yī)院行腎移植手術(shù)者；②血清尿酸濃度男性>420 μmol/L，女性>360 μmol/L[8]者；③年齡≥18歲者；④服用非布司他治療者;⑤術(shù)前未服用其他抗痛風(fēng)藥物者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①血紅蛋白(hemoglobin，Hb)<90 g/L，血白細(xì)胞計(jì)數(shù)(white blood cell count，WBC)<4.0×109/L者；②痛風(fēng)急性發(fā)作期者；③天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶、谷氨酸轉(zhuǎn)氨酶>正常值2倍者；④伴有其他惡性腫瘤者；⑤隨訪時間<1個月者；⑥不配合研究或伴有精神疾病者。

1.3 術(shù)后誘導(dǎo)治療和免疫抑制方案 手術(shù)當(dāng)天開始，每天應(yīng)用抗人淋巴細(xì)胞豬免疫球蛋白(武漢生物制品研究所，國藥準(zhǔn)字S20040023)500 mg，連續(xù)給藥5～7 d。手術(shù)當(dāng)日和術(shù)后第1、2天靜脈滴注甲波尼龍(國藥集團(tuán)容生制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20030727)500 mg，自第3天起，口服甲潑尼龍片(天津天藥藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20020224，4 mg)64 mg，以后每天減少12 mg，直至第5天劑量為16 mg，然后維持每天16 mg的劑量。術(shù)后第2天，根據(jù)患者體質(zhì)量，口服嗎替麥考酚酯(杭州中美華東制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20080002，0.25 g)，轉(zhuǎn)換口服咪唑立賓片(北京市燕京藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H11020440，5 mg)每天100 mg，至術(shù)后1個月。當(dāng)血清肌酐<300 μmol/L時，給予他克莫司(國藥集團(tuán)川抗制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20083943，1 mg)5 mg，每天2次。腎移植后，臨床檢測血尿酸水平高時，采用非布司他治療，劑量為20～40 mg，以低劑量開始用藥，根據(jù)患者血尿酸和腎功能進(jìn)行調(diào)整[9]。149例患者初次使用降尿酸藥物為非布司他，15例患者初始使用藥物為別嘌呤醇，然后轉(zhuǎn)換為非布司他。記錄患者初次用藥的時間距離手術(shù)時間的間隔，記為用藥間隔。

1.4 觀察指標(biāo)及判斷標(biāo)準(zhǔn) 記錄用藥3個月后和用藥前所檢查的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，包括血常規(guī)、生化、肝腎功、腎小球?yàn)V過率(glomerular filtration rate,eGFR)等；受試者和移植腎的存活率，移植腎功能分為移植腎功能正常(血肌酐<133 μmol/L)、移植腎功能下降(血肌酐>133 μmol/L)和移植腎功能喪失(血肌酐>707 μmol/L)，其中，移植腎功能正常和下降均定義為移植腎存活[10]。

2 結(jié)果

2.1 非布司他治療3個月后與治療前臨床指標(biāo)比較 非布司他治療3個月后與治療前比較，血尿酸和WBC水平降低，尿尿酸水平和Hb含量升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。血尿酸水平達(dá)標(biāo)率為71.95%(118/164)。

表1 164例患者非布司他治療3個月后與治療前臨床指標(biāo)比較

2.2 兩組患者治療前基本資料及用藥情況比較 治療前，兩組患者性別、年齡、血尿酸、血肌酐、eGFR、總膽固醇和三酰甘油水平進(jìn)行比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，而高血壓、糖尿病、轉(zhuǎn)換用藥患者比例及用藥間隔進(jìn)行比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者治療前基本資料及用藥情況比較

2.3 影響非布司他治療腎移植后高尿酸血癥臨床療效的多因素分析 將非布司他治療腎移植后高尿酸血癥是否達(dá)標(biāo)作為因變量(未達(dá)標(biāo)=1，達(dá)標(biāo)=0)，將表2中達(dá)標(biāo)患者與未達(dá)標(biāo)患者間有差異的因素：高血壓(有=1，無=0)、糖尿病(有=1，無=0)、轉(zhuǎn)換用藥(有=1，無=0)和用藥間隔(<3個月=1，≥3個月=0)作為自變量，采用逐步回歸向后-條件法進(jìn)行多因素logistic回歸分析，結(jié)果顯示，高血壓和轉(zhuǎn)換用藥是非布司他治療腎移植后高尿酸血癥臨床療效的危險(xiǎn)因素，用藥間隔為保護(hù)性因素(P<0.05)。見表3。

表3 影響非布司他治療腎移植后高尿酸血癥臨床療效的多因素logistic回歸分析

2.4 非布司他治療腎移植后高尿酸血癥的安全性分析 治療后， 4例患者出現(xiàn)WBC減少癥，經(jīng)對癥治療后好轉(zhuǎn)。患者的Hb較治療前增加，但未出現(xiàn)貧血。3例患者出現(xiàn)腹瀉，1例自行好轉(zhuǎn)，其余2例經(jīng)對癥治療后好轉(zhuǎn)，未有患者出現(xiàn)肝功能異常。非布司他治療后隨訪半年，無患者死亡，且移植腎存活率為100.00%。

3 討論

高尿酸血癥為腎移植術(shù)后常見的并發(fā)癥，體內(nèi)別嘌呤代謝產(chǎn)物的增多和尿酸的排泄減少，是影響高尿酸血癥的兩大主要因素。研究[11-12]顯示，高尿酸血癥與移植腎的不良預(yù)后、移植腎功能喪失相關(guān)，治療腎移植后的高尿酸血癥對提高腎移植率具有重要的臨床意義。非布司他為非嘌呤類選擇性黃嘌呤氧化酶抑制劑，主要經(jīng)肝臟代謝，幾乎不經(jīng)過腎臟代謝，輕中度腎功能損害患者無需調(diào)整劑量，對重度腎功能不全，甚至腎移植或者透析的患者同樣具有良好的臨床療效[13-14]。非布司他可降低尿酸，改善腎小球系膜擴(kuò)張，影響腎小球前動脈疾病的進(jìn)展，長期使用可延緩腎功能的惡化[15-16]。本研究收集腎移植后合并高尿酸血癥且服用非布司他治療的患者，分析非布司他治療3個月后的臨床療效和影響因素，為非布司他的臨床應(yīng)用提供一定的理論依據(jù)。

關(guān)于非布司他治療腎移植后高尿酸血癥的最佳劑量還未有定論。研究[17]顯示，非布司他每天治療劑量為10或20 mg時，具有良好的降尿酸作用，患者治療后無不良反應(yīng)，且腎功能穩(wěn)定。本研究中，非布司他的治療劑量為每天20～40 mg，大多數(shù)患者的用藥劑量為每天40 mg，耐受性良好，不良反應(yīng)對癥治療后均好轉(zhuǎn)且腎功能穩(wěn)定。腎移植術(shù)后3個月內(nèi)使用非布司他的患者與3個月后服用非布司他的患者相比，血尿酸達(dá)標(biāo)率增加。非布司他治療后的總達(dá)標(biāo)率為71.95%，與國內(nèi)研究[17]結(jié)果相近，略高于姜佳佳等[18]研究的結(jié)果，可能與樣本量、患者的年齡及伴隨的基礎(chǔ)疾病相關(guān)。15例服用別嘌呤醇治療腎移植后高尿酸血癥的患者，因臨床療效不佳而轉(zhuǎn)用非布司他治療，但患者血尿酸的達(dá)標(biāo)率僅為20%。以上結(jié)果均提示，腎移植術(shù)后出現(xiàn)高尿酸血癥的患者，較早使用非布司他治療，可提高血尿酸的達(dá)標(biāo)率。本研究結(jié)果顯示，高血壓是影響非布司他療效的危險(xiǎn)因素，表明腎移植術(shù)后合并高尿酸血癥和高血壓的患者，在使用非布司他治療時，若聯(lián)合降壓藥使用可能會提高非布司他治療血尿酸的達(dá)標(biāo)率。在隨訪期間，并未有患者出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件，表明非布司他的安全性較高。

綜上所述，非布司他可有效降低腎移植后的高尿酸水平，安全性高，不良反應(yīng)少。腎移植術(shù)后高尿酸血癥一旦確診應(yīng)盡早使用非布司他治療，避免轉(zhuǎn)換用藥，合并高血壓的患者若與降壓藥物聯(lián)合治療，可能會提高非布司他治療腎移植術(shù)后高尿酸血癥的臨床療效。