沈文華 陳建安 王曉華 陳 勇 謝惠君 劉彥章 梁萬炯 梁富興

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一，內分泌治療是乳腺癌的基礎治療，其原理在于降低患者體內雌激素水平或阻斷雌激素與細胞的作用來抑制癌細胞生長[1]。目前，臨床相關內分泌治療藥物主要分為雌激素受體調節(jié)劑、雌激素受體下調劑和芳香化酶抑制劑[2]。乳腺癌患者內分泌治療后常伴隨骨代謝障礙，包括骨小梁板穿孔、小梁連接性喪失和小梁質量降低等，引起骨強度整體下降，從而導致骨折發(fā)生[3]。雌激素水平降低與骨折風險增高顯著相關[4]，不同內分泌治療藥物作用機制與靶點不同，對患者的影響程度也存在差異。本研究擬觀察不同內分泌治療藥物對乳腺癌患者骨代謝水平的影響，為臨床治療提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究屬于回顧性研究，選取2013年5月至2019年1月南方醫(yī)科大學附屬小欖醫(yī)院收治的乳腺癌患者239例，年齡29～79歲，平均(47.25±8.11)歲。所有患者按照內分泌治療藥物不同，分為A組(采用他莫昔芬治療，75例)、B組(采用氟維司群治療，83例)和C組(采用依西美坦治療，81例)。三組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。納入標準：①手術標本或病理穿刺活檢確診乳腺癌,且為同一類型；②內分泌藥物治療6個月以上；③隨訪期間無遠處轉移，無心臟病史，無肝腎功能障礙，無骨髓疾??；④能接受門診隨訪者。排除標準：類風濕性關節(jié)炎者，自身免疫性骨病者，長期服用糖皮質激素或影響骨代謝的其他藥物，影響鈣和磷代謝消化系疾病者；影響骨代謝內分泌疾病，先天性或后天性骨代謝障礙者。

表1 三組患者一般資料比較

1.2 方法

1.2.1 治療方法 A組口服枸櫞酸他莫昔芬片(北京斯利安藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，國藥準字H10940050，10毫克/片)，每日1次，口服劑量為20 mg。B組注射氟維司群注射液(德國Vetter Pharma-Fertigung GmbH & Co. KG公司，注冊證號H20150153，250毫克/支)，每月第1天、第14天和第28天肌肉注射，注射劑量為500 mg。C組口服依西美坦膠囊(南京長澳制藥有限公司，國藥準字H20020014，25毫克/粒)，每日1次，口服劑量為25 mg。三組均治療12個月，門診隨訪至少12個月，平均隨訪時間(41±9)個月。

1.2.2 觀察指標 檢測各組治療前骨代謝水平，并作為基準值。治療后，采集患者空腹靜脈血檢測骨代謝水平變化，包括降鈣素(calcitonin，CT)、骨鈣素(bone gla protein，BGP)、骨堿性磷酸酶(bone alkaline phosphatase，BAP)和甲狀旁腺素(Parathyroid hormone，PTH)。

1.2.3 腰椎骨密度測量 腰椎骨密度(bone mineral density，BMP)測量采用美國GE公司X線骨密度測量儀。測量X線片上所顯示骨骼透光度，并用已知厚度的參考對照物質，同步曝光，作初步定量比較，分別在治療前和治療第12個月檢測各組患者BMP。

2 結果

2.1 三組患者骨相關生化指標比較 治療前，三組CT、BGP、BAP、PTH和BMP值比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療后，三組CT均不同程度升高，其中C組升幅最大，A組升幅最小，組間差值比較，差異有統(tǒng)計學意義(P=0.009)；三組BGP均不同程度升高，其中A組升幅最大，B組升幅最小，組間差值比較，差異有統(tǒng)計學意義(P=0.005)；三組BAP均不同程度降低，其中B組降幅最大，A組降幅最小，組間差值比較，差異有統(tǒng)計學意義(P=0.018)；三組PTH均不同程度降低，其中C組降幅最大，A組降幅最小，組間差值比較，差異有統(tǒng)計學意義(P=0.025)。見表2。

表2 三組患者治療前后骨相關生化指標比較

2.2 三組患者BMP水平比較 三組患者治療前BMP差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療后，A組腰椎BMP未見明顯降低，C組腰椎BMP下降較明顯，三組治療前后BMP差值比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 三組患者腰椎BMP水平比較

3 討論

雌激素具有直接刺激成骨細胞和抑制破骨細胞的作用，雌激素水平降低導致骨丟失、骨質疏松和骨折發(fā)生率明顯升高。他莫昔芬屬于雌激素受體調節(jié)劑，他莫昔芬與雌二醇競爭性結合雌激素受體，誘導雌激素受體-2失活[5]。氟維司群屬于雌激素受體下調劑，使雌激素受體-1和雌激素受體-2均失活，并加速了雌激素受體的降解和功能喪失[6]。PET/CT顯示氟維司群可降低雌激素受體水平達86%，與雌激素受體結合力是他莫昔芬的100倍[7]。依西美坦屬于非甾體芳香化酶抑制劑，通過與芳香化酶的可逆競爭來抑制雌激素的合成[8]。

臨床上骨代謝檢查包括CT、BGP、BAP和PTH值，其能夠反映骨代謝、骨形成以及骨吸收的情況，其中CT和PTH值代表溶骨性破壞因素，而BGP和BAP值代表成骨性保護因素[9-12]。當長時間(≥12個月)使用乳腺癌內分泌治療藥物時，通過檢測骨代謝指標變化，可觀察到相關骨形成及骨吸收情況。不同雌激素藥物作用靶點和機制不同，其對于骨代謝指標影響也存在差異。本研究結果顯示，使用依西美坦可造成骨代謝指標波動劇烈，表現(xiàn)為CT值升幅較大，達(189.63±27.11)ng/L，PTH降幅較大，達(34.15±3.11)pg/mL，且腰椎BMP下降較明顯，達(0.58±0.12)g/cm2，表明服用依西美坦導致體內血鈣水平較高，溶骨現(xiàn)象增加，同時全身骨鈣流失，發(fā)生骨質疏松，而使用他莫昔芬雖然同樣表現(xiàn)為溶骨現(xiàn)象，但是程度最輕，且反饋性引起成骨性保護因素，如BGP、BAP快速升高，有利于減輕骨破壞發(fā)生。早前研究[13]提示他莫昔芬服用優(yōu)點在于保持BMP，而第三代芳香化酶抑制劑則明顯增加骨吸收，降低BMP，骨折風險高于他莫昔芬，本研究結果與之吻合，證實他莫昔芬在保護BMP和防止骨質疏松方面具有一定優(yōu)勢，尤其對于存在較大骨折風險患者，可推薦選用。

有學者推薦使用芳香化酶抑制劑時，必須輔助添加雙磷酸鹽制劑防止骨不良事件發(fā)生，但雌激素受體抑制劑治療是否需要骨保護制劑存在爭議。Knobf等[14]認為雌激素受體抑制劑服用不必使用骨保護制劑，常規(guī)運動鍛煉對維持BMP具有一定效果，已知的肌肉骨骼、功能、力量和平衡方面鍛煉有助于降低跌倒和骨折風險，除非有骨代謝標志物檢測異常，對于那些骨折風險大的人可以考慮藥物治療。De等[15]研究證實芳香化酶抑制劑導致骨質疏松發(fā)生率>30%。本研究結果證實，與芳香化酶抑制劑依西美坦相比，雌激素受體抑制劑他莫昔芬和氟維司群患者的溶骨性代謝指標(CT和PTH值)均更低，成骨性代謝指標(BGP和BAP值)和腰椎BMP水平均更高，這與既往國外文獻報道一致。同時，本研究結果也證實，B組溶骨性代謝指標(CT和PTH值)高于A組，而成骨性代謝指標(BGP和BAP值)低于A組，腰椎BMP水平也低于A組，推測氟維司群與他莫昔芬不同，不具有部分雌激素受體激動作用，與雌激素受體高度結合后可以阻斷受體信號傳導，迅速下調和降解腫瘤雌激素受體，同時也使孕激素受體的表達明顯下調，雌激素阻斷效果更佳，因此隨之骨代謝副作用也越大。本研究存在一定缺陷，首先本研究屬于回顧性研究，相較于前瞻性隨機對照研究，其結果可能存在偏差；其次，本研究隨訪例數(shù)相對較少，隨訪時間僅1年，所涉及的三種藥物對于骨代謝和骨密度長期影響有待于后續(xù)進一步觀察分析。

綜上所述，乳腺癌不同內分泌治療藥物均增加骨不良事件發(fā)生，影響骨代謝，但他莫昔芬對骨代謝水平影響程度較小，而芳香化酶抑制劑依西美坦對骨代謝水平影響較大，應添加骨保護制劑以防止骨質疏松和骨折風險。