劉 茜 王 煒 周 婉 葉山東

維生素D(Vitamin D,VitD)是維持鈣、磷代謝平衡的主要激素。VitD 是一種脂溶性維生素，是人體所需的重要營養(yǎng)物質，不僅能夠調(diào)節(jié)鈣、磷代謝，同時有心血管保護、抗腫瘤及免疫調(diào)節(jié)等作用。25-羥維生素D[25-hydroxyvitamin D，25(OH)D3]可反映體內(nèi)VitD水平，為其代謝活性產(chǎn)物。研究[1-2]表明，25(OH)D3 還可通過刺激胰島素分泌和減少細胞因子介導的β 細胞凋亡途徑，在糖代謝中起到關鍵作用，同樣可在2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)發(fā)病初期產(chǎn)生多種生理調(diào)節(jié)功能。本研究旨在分析不同體質指數(shù)(body mass index,BMI)新診斷男性T2DM患者25(OH)D3 水平的變化，探討其與胰島素抵抗(insulin resistance,IR)和胰島β細胞功能下降的關系，以排除藥物因素對IR或胰島β細胞分泌功能的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2018年1月至2019年12月中國科學技術大學附屬第一醫(yī)院(安徽省立醫(yī)院)內(nèi)分泌科住院新診斷T2DM男性患者84例作為T2DM組，選取同期在醫(yī)院健康體檢中心的男性體檢者30例作為對照組。根據(jù)BMI水平，將T2DM組患者分為T1組(BMI<24 kg/m2)、T2組(BMI 24～28 kg/m2)與T3組(BMI>28 kg/m2)，每組28例。T2DM組與對照組的性別、年齡等臨床資料進行比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 4組研究對象臨床資料比較

注：與對照組比較，aP<0.05；與T1組比較，bP<0.05；與T2組比較，cP<0.05

1.2 納入與排除標準 納入標準：①所有受試者在采集研究數(shù)據(jù)時均未接受影響血糖的藥物治療。為排除性激素水平對25(OH)D3 的影響，所有受試者均為男性。T2DM診斷依據(jù)1999年WHO糖尿病標準診斷，空腹血糖>7.0 mmol/L和/或餐后2小時血糖>11.1 mmol/L者；②無糖尿病急性并發(fā)癥、完成饅頭餐試驗或75 g葡萄糖耐量試驗(glucose tolerance test，OGTT)，并采取空腹以及葡萄糖負荷后第30、60和120分鐘靜脈血，測定相對應血糖、胰島素及C肽水平者；③本研究獲得安徽省立醫(yī)院臨床研究倫理委員會同意，所有患者均簽署知情同意書。排除標準：①其他特殊類型糖尿病、高血糖高滲狀態(tài)、急慢性感染、惡性腫瘤者；②心功能不全、肝腎功能異常、近期服用VitD類藥物、骨代謝疾病及日光曝曬史者；③電解質異常、腎性骨病、家族性低血磷癥、腎小管酸中毒、佝僂病及范可尼綜合征等骨代謝疾病者；④本身有甲狀腺及甲狀旁腺功能損害，或甲狀腺功能異常者。

1.3 方法 所有受試者均由內(nèi)分泌?？漆t(yī)師采集病史并進行體格檢查，記錄性別、年齡，測量身高、BMI和血壓。受試者在隔夜空腹8 h后，在次日清晨靜脈抽取肘靜脈血用于血清25(OH)D3、血肌酐(creatinine,Scr)、糖化血紅蛋白(glycated hemoglobin,HbA1c)、尿酸(uric acid,UA)、總膽固醇(total cholesterol,TC)、三酰甘油(triacylglycerol,TG)、空腹血糖(fasting blood glucose，F(xiàn)PG)和空腹胰島素(fasting insulin，F(xiàn)Ins)等檢測。所有受試者在抽取空腹血后，當日均行OGTT或饅頭餐試驗，抽取服用葡萄糖或進餐后靜脈血，分別檢測葡萄糖負荷后第30、60和120分鐘血糖和胰島素。

1.4 檢測標準 用電化學發(fā)光法檢測血清25(OH)D3反映體內(nèi)VitD水平。血清胰島素、C肽水平檢測采用化學發(fā)光法，HbA1c測定采用高效液相色譜法。日立7600A-020全自動生化分析儀檢測血糖、Scr、TC、TG等指標。

1.5 觀察指標 BMI=體質量(kg)/身高2(m2)；穩(wěn)態(tài)模型評估的胰島素抵抗指數(shù)(insulin resistance index,HOMA-IR)=[FPG(mmol/L)×FIns(mIU/L)]/ 22.5。穩(wěn)態(tài)模型評估的胰島β細胞功能指數(shù)(islet β cell function index,HOMA-β)=20 ×FIns(mIU/L)/[FPG(mmol/L)-3.5]；Matsuda 胰島素敏感指數(shù)(matsuda insulin sensitivity index,Matsuda ISI)=10 000 sqrt(FPG×FIns ×Glumean ×Insmean)，公式中平均血糖(mean blood glucose,Glumean)和平均胰島素(average insulin,Insmean)分別指給予OGTT或饅頭餐試驗后第30、120分鐘的血糖和胰島素平均值。

2 結果

2.1 T2DM組胰島功能變化比較 T1、T2、T3 3組患者行OGTT或饅頭餐試驗后血糖、胰島素、C肽水平差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。試驗后血糖、胰島素、c肽水平隨時間的推移有逐漸上升趨勢，試驗后不同時間血糖、胰島素、c肽水平變化差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。組別和時間因素對血糖、胰島素、c肽水平變化有交互作用(P<0.05)。見表2～4。

T1、T2、T3組患者的HOMA-IR進行比較，差異有統(tǒng)計學意義(F=5.777，P=0.005)，T3組高于T1、 T2組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。T1、T2、T3組患者的HOMA-β進行比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，T3組高于T1、 T2組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。3組患者Matsuda ISI的差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表5。

表2 3組T2DM患者不同時間點血糖水平比較

注：Mauchly’s 檢驗統(tǒng)計量W=0.922，即數(shù)據(jù)滿足球形假設條件，故采用Sphericity Assumed法校正

表3 3組T2DM患者不同時間點c肽水平比較

注：Mauchly’s 檢驗統(tǒng)計量W=0.819，即數(shù)據(jù)滿足球形假設條件，故采用Sphericity Assumed法校正

表4 3組T2DM患者不同時間點胰島素水平比較

注：Mauchly’s 檢驗統(tǒng)計量W=0.826，即數(shù)據(jù)滿足球形假設條件，故采用Sphericity Assumed法校正

表5 3組患者T2DM相關指數(shù)比較

注：與T1組比較,aP<0.05；與T2組比較,bP<0.05

2.2 25(OH)D3水平與各指標的相關性 25(OH)D3與BMI、HbA1c、 HOMA-IR、HOMA-β呈負相關(P<0.05)，與年齡、UA、Scr、TC、TG無相關性(P>0.05)。見表6。

表6 25(OH)D3 水平與各指標的相關性分析

3 討論

T2DM的發(fā)病機制較為復雜，也一直是基礎臨床的研究重點。T2DM患者體內(nèi)25(OH)D3水平低于健康人群，25(OH)D3水平低下可能與T2DM發(fā)病有關[3]。25(OH)D3在T2DM發(fā)病過程中具體作用機制目前尚不明確，僅發(fā)現(xiàn)體內(nèi)的低25(OH)D3狀態(tài)可能與IR或胰島β細胞功能受損有關。Kayaniyil等[4]的研究表明，體內(nèi)25(OH)D3水平是胰島β細胞功能低下及IR的獨立影響因子。Abbasi等[5]研究表明，體內(nèi)低25(OH)D3狀態(tài)與T2DM前期的IR有關。Esteghamati等[6]研究表明，體內(nèi)的低25(OH)D3狀態(tài)與T2DM胰島素分泌功能降低有關。

本研究發(fā)現(xiàn)新診斷T2DM患者體內(nèi)25(OH)D3水平明顯低于對照組，與既往國內(nèi)外研究[3,6]相一致。隨著BMI水平增高，25(OH)D3水平降低，HOMA-β呈下降趨勢，HOMA-IR呈上升趨勢。這提示體內(nèi)25(OH)D3水平可能影響IR，肥胖者更加明顯；并且伴隨著25(OH)D3水平下降，機體的胰島素敏感性下降、IR增加，與近期國內(nèi)報道[7]初診T2DM患者體內(nèi)25(OH)D3狀態(tài)低下與T2DM發(fā)病的關系的研究結果相一致。但也有研究[8]顯示，25(OH)D3水平與T2DM無明顯相關性，這種研究結果的不一致，可能與飲食、種族及基因等影響25(OH)D3水平的多重因素有關。

25(OH)D3可以通過多種途徑影響機體的胰島素敏感性、參與IR。25(OH)D3在生理條件下參與葡萄糖刺激胰島素分泌及維持正常糖耐量，25(OH)D3通過調(diào)控胰島素受體的表達和胰島素對葡萄糖轉運的敏感性，改善胰島素敏感性。同時還能調(diào)節(jié)機體炎癥反應，影響單核細胞及巨噬細胞功能[9-10]。25(OH)D3缺乏可以降低β細胞分泌胰島素量并加重IR，使T2DM的發(fā)病率增加40%[11]。其嚴重缺乏可能使免疫調(diào)節(jié)作用減弱， 甚至胰島β細胞凋亡。

與既往一些研究不同的是，本研究納入的新診斷T2DM男性患者，在收集研究數(shù)據(jù)時還沒有接受可能影響IR和β細胞分泌功能的藥物。25(OH)D3缺乏可通過促進脂肪細胞鈣離子內(nèi)流，使脂解降低，促進脂質堆積，導致肥胖，加重IR[12-13]。 本研究以BMI分組,行饅頭餐或OGTT試驗后不同時間的血糖、胰島素、C肽水平差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。隨時間的推移,各數(shù)值均有上升趨勢。組別和時間因素對血糖、胰島素、c肽水平變化有交互作用(P<0.05)。由此可見，胰島功能受BMI變化的影響，BMI升高所致的脂毒性和糖毒性是IR、機體胰島素敏感性降低的致病因素，是T2DM的病理生理基礎[14-15]。相關性分析結果顯示，25(OH)D3與BMI、HbA1c、 HOMA-IR和HOMA-β呈負相關。與美國調(diào)查[16]發(fā)現(xiàn)25(OH)D3水平與HOMA-β呈負相關結果相符，由此證明，低水平25(OH)D3與IR及胰島β細胞功能下降有關。

綜上所述，新診斷T2DM患者體內(nèi)25(OH)D3水平顯著低于對照組,25(OH)D3缺乏參與了T2DM患者的胰島素分泌障礙和IR的發(fā)生，尤其是在肥胖的人群中，監(jiān)測25(OH)D3水平對于預防及治療T2DM可能具有重要意義。但要證實上述推測，還需要開展大樣本前瞻性研究。此外，吸煙、高脂肪飲食等生活方式差異，也是未來此類研究設計需要考慮的相關因素。