晏遠智，馬開利，唐恒，胡曦丹，吳暉

(1.昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院藥劑科，昆明 650031；2.中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)生物學(xué)研究所藥物安全性評價研究中心，昆明 650000)

慢性氣道阻塞性疾病是臨床常見的呼吸系統(tǒng)疾病，主要包括慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD) 和哮喘。研究表明，氣道炎癥、重塑、痙攣、水腫和分泌物增多從而導(dǎo)致氣道阻塞，是 COPD 和哮喘共同的發(fā)病基礎(chǔ)，不同的是兩者氣道阻塞可逆的程度不同[1]，基于以上特點，兩者治療藥物亦趨于相同，其中長效β2受體激動藥(LABA)作為治療氣道阻塞性疾病的常用藥物，在臨床上得到廣泛使用。妥洛特羅貼劑屬于第3代 LABA，是目前唯一具有透皮吸收特性的支氣管擴張劑，其擴張支氣管平滑肌作用強而持久，且使用方便，由日東電工和雅培日本株式會社合作研制，于1998 年在日本推出，商品名為阿米迪[2]。但目前國內(nèi)外就妥洛特羅療效和安全性所做的隨機對照試驗(randomized controlled trials，RCTs)研究，結(jié)論不一。因此，為進一步確證妥洛特羅在臨床上的應(yīng)用價值，筆者在本研究采用 Cochrane 系統(tǒng)評價方法對妥洛特羅治療慢性氣道阻塞性疾病的隨機對照試驗的有關(guān)文獻進行綜合分析和評價，以期為臨床提供循證參考。

1 資料與方法

1.1資料來源 計算機檢索 PubMed、Medline、EMBASE、Cochrane Library、中國知網(wǎng)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫及維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫。檢索時間均為從建庫至2019年4月。中文檢索詞為：妥洛特羅、支氣管哮喘、慢性阻塞性肺疾病、隨機對照試驗、臨床試驗等。英文檢索詞為：Tulobuterol，Tulobuterol patch，Bronchial asthma，Chronic obstructive pulmonary disease，COPD，Humans，Randomized controlled trial，Clinical trials。

1.2文獻納入與排除標準 納入標準：①研究類型：國內(nèi)外公開發(fā)表的RCTs。②研究對象：符合全球哮喘防治創(chuàng)議(GINA)[3]和中華醫(yī)學(xué)會《支氣管哮喘防治指南》[4]中診斷標準的哮喘患者，及符合全球慢性阻塞性肺疾病防治倡議(GOLD)[5]和中華醫(yī)學(xué)會《慢性阻塞性肺疾病診治指南》[6]中診斷標準的COPD 患者，其性別、年齡、種族、國籍、病程等均不限。③干預(yù)措施：試驗組采用妥洛特羅貼劑治療；對照組采用其他口服或吸入 LABA 藥物進行治療。為加強指標對比性，若對照組采用 LABA+吸入性糖皮質(zhì)激素(inhaled corticosteroids，ICSs)的聯(lián)合制劑進行治療，則試驗組也加入同等劑量或強度的ICSs進行對比。④結(jié)局指標：有效率，有效率(%)=(顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。顯效指臨床癥狀完全緩解或癥狀評分由3分轉(zhuǎn)為1分，或由2分轉(zhuǎn)為0分；有效指臨床癥狀減輕或評分由2分轉(zhuǎn)為1分，或由1分轉(zhuǎn)為0分)；肺功能指標[呼氣峰流量(PEF)、第一秒呼氣容積(FEV1)]；緩解藥使用次數(shù)；用藥依從性；藥品不良反應(yīng)(ADR)發(fā)生率。排除標準：綜述、會議摘要、結(jié)局指標未明確的文獻、重復(fù)發(fā)表和其他無法獲取全文的文獻。

1.3資料提取和質(zhì)量評價 由兩位研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對，如遇分歧，則咨詢第三方協(xié)助判斷，缺乏的資料盡量與原作者聯(lián)系予以補充。采用自制的資料提取表提取資料，提取內(nèi)容包括第一作者、發(fā)表(或更新)年份、例數(shù)、研究對象和疾病、試驗組和對照組干預(yù)措施、結(jié)局指標等。本研究采用Cochrane handbook for systematic reviews of interventions 推薦的偏倚風險評估工具對納入的 RCTs 進行質(zhì)量評價：①隨機序列生成；②分配隱藏；③實施者和參與者雙盲；④結(jié)果評估采用盲法；⑤結(jié)果數(shù)據(jù)不完整；⑥選擇性報告；⑦其他偏倚。

1.4統(tǒng)計學(xué)方法 采用Rev Man 5.3版軟件進行Meta分析。計量資料采用加權(quán)均數(shù)差(WMD)為統(tǒng)計效應(yīng)量，計數(shù)資料采用比值比(OR)為統(tǒng)計效應(yīng)量，并計算95%置信區(qū)間(CI)。采用Q檢驗分析研究異質(zhì)性，并用I2來評價異質(zhì)性大小。當檢驗結(jié)果P>0.1，I2<50%時，采用固定效應(yīng)模型，否則采用隨機效應(yīng)模型。對結(jié)果的穩(wěn)定性進行敏感性分析，并采用倒漏斗圖進行發(fā)表偏倚評價。

2 結(jié)果

2.1文獻檢索結(jié)果 初步篩檢獲得相關(guān)文獻534篇。閱讀題名和摘要后排除重復(fù)、動物實驗、非隨機對照試驗及綜述473篇，剩下61篇閱讀全文復(fù)篩，其中，16篇不符合納入試驗對象標準，12篇結(jié)局指標不相符，11篇無法獲取全文，3篇無法提取數(shù)據(jù)，最終納入文獻19篇。文獻篩選流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2納入研究的基本特征和質(zhì)量評價結(jié)果 納入的19項研究均隨機分組，8項研究描述具體的隨機方法，所有研究試驗組與對照組患者基線資料均差異無統(tǒng)計學(xué)意義，其中7項研究明確報道受試者退出、失訪的情況。納入研究的基本特征見表1；納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評價和偏倚風險見圖2，3。

圖2 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評價

Fig.2 Quality assessment on the methodology of the included studies

2.3妥洛特羅對比其他LABA治療慢性氣道阻塞性疾病的Meta分析結(jié)果87.71%，對照組為74.92%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[OR=2.50，95%CI(1.61，3.90)，P<0.000 1]，見圖4。

2.3.1有效率 6項研究[15，17，20-23]報道有效率。各研究間存在低度異質(zhì)性(P=0.51，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型分析。Meta 分析結(jié)果顯示，試驗組總有效率為

圖3 偏倚風險圖

2.3.2肺功能 9篇文獻[7-8，10，13，15-16，19，24-25]報道妥洛特羅對肺功能的影響，其中6篇[13，15-16，19，24-25]文獻描述治療前后呼氣峰值量(PEF)的變化，6篇[7-8，10，13，24-25]描述了第一秒呼氣容積(FEV1)的變化。對PEF效應(yīng)量進行Meta 分析，異質(zhì)性檢驗結(jié)果為P=0.33，I2=14%，各研究間無異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型，治療結(jié)束時兩組PEF值比較有微弱的統(tǒng)計學(xué)差異，結(jié)果為[MD=10.23，95%CI(0.65，19.82)，P=0.04]，見圖5；對FEV1效應(yīng)量進行Meta 分析，異質(zhì)性檢驗結(jié)果為P=0.19，I2=33%，采用固定效應(yīng)模型，兩組FEV1值比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義[MD=0.05，95%CI(-0.01，0.10)，P=0.12]，見圖6。

表1 納入研究的一般特征

①肺功能 (FEV1，PEF)；②不良反應(yīng)發(fā)生率；③用藥依從性；④緩解藥物使用頻次；⑤綜合療效 (有效率)。

①lung function(FEV1，PEF)；②incidence of adverse reactions；③drug compliance；④frequency of relieve drug；⑤effective rate.

圖4 妥洛特羅與其他LABA治療慢性氣道阻塞性疾病有效率的Meta分析

Fig.4 Meta-analysis on the efficacy of tulobuterol and other LABA in the treatment of chronic airway obstructive diseases

圖5 妥洛特羅與其他LABA治療慢性氣道阻塞性疾病對呼氣峰流量的Meta分析

Fig.5 Meta-analysis on the effects of tulobuterol and other LABA on peak expiratory flow in the treatment of chronic airway obstructive disease

圖6 妥洛特羅與其他LABA治療慢性氣道阻塞性疾病對第一秒呼氣容積的Meta分析

Fig.6 Meta-analysis on the effects of tulobuterol and other LABA on the first second expiratory volume in the treatment of chronic airway obstructive disease

2.3.3氣道痙攣緩解 緩解藥物急救藥物的使用也是氣道痙攣緩解的重要指標。6項[13，16，18-9，24-25]研究通過治療前后患者使用短效β2受體激動藥的情況來評價患者癥狀改善的情況，對其進行異質(zhì)性檢驗，P=0.30，I2=18%，提示各研究間無異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型，試驗組患者治療前后，短效β2受體激動藥使用頻次明顯減少，與對照組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[MD=-0.53，95%CI(-0.65，-0.42)，P<0.000 01]，見圖7。

2.3.4不良反應(yīng)發(fā)生率 11項研究[8-9，13，15-19，21-23]報道治療期間患者不良反應(yīng)，異質(zhì)性檢驗結(jié)果為P=0.03，I2=50%，采用隨機效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示，兩組間ADR差異無統(tǒng)計學(xué)意義[MD=0.76，95%CI(0.37，1.60)，P=0.47]，見圖8。

圖7 妥洛特羅與其他LABA治療慢性氣道阻塞性疾病對緩解藥使用頻次的Meta分析

Fig.7 Meta-analysis on the effects of tulobuterol and other LABA on the frequency of relieve drug in the treatment of chronic airway obstructive diseases

圖8 妥洛特羅與其他LABA治療慢性氣道阻塞性疾病對不良反應(yīng)發(fā)生率的Meta分析

Fig.8 Meta-analysis on the effects of tulobuterol and other LABA on the incidence of adverse reactions in the treatment of chronic airway obstructive diseases

2.3.5用藥依從性 4項[8-9，11，17]研究評價治療期間患者用藥順應(yīng)性，各研究間存在低度異質(zhì)性(P=0.83，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型分析。結(jié)果提示，妥洛特羅組患者用藥依從性較對照組好，結(jié)果為[OR=3.75，95%CI(1.34，10.47)，P=0.01]，見圖9。

2.4敏感性分析和發(fā)表偏移評價 采用每次去除1個試驗后再重新統(tǒng)計的方法對Meta分析結(jié)果進行敏感性分析。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在妥洛特羅對比其他LABA對不良反應(yīng)發(fā)生率的研究中剔除NISHIYAMA等[13]研究后，余下各研究間異質(zhì)性較剔除前得到顯著控制[I2=2%]，且分析結(jié)果顯示，對照組患者ADR發(fā)生率高于試驗組[OR=0.55，95%CI(0.32，0.96)，P=0.04]。因此對其不良反應(yīng)發(fā)生率的研究進行漏斗圖分析，結(jié)果顯示漏斗圖不對稱，提示納入ADR的RCTS中存在發(fā)表偏倚的可能性較大(NISHIYAMA等[13]的研究中患者不良反應(yīng)發(fā)生率遠高于其他RCTS)。其余研究剔除前后分析結(jié)果差異無統(tǒng)計學(xué)意義，表明其余Meta分析結(jié)果比較穩(wěn)定。見圖10。

圖9 妥洛特羅與其他LABA治療慢性氣道阻塞性疾病對用藥依從性的Meta分析

Fig.9 Meta-analysis on the effects of tulobuterol and other LABA on drug compliance in the treatment of chronic airway obstructive diseases

圖10 妥洛特羅對比其他LABA對不良反應(yīng)發(fā)生率的漏斗圖分析

Fig.10 Funnel plot analysis on the effects of tulobuterol and other LABA on the incidence of adverse reactions

3 討論

β2受體激動藥是目前最常用的支氣管擴張劑，其選擇性地作用于β2-腎上腺素能受體，借助核苷酸耦合蛋白，激活腺苷酸活化酶，將三磷酸腺苷轉(zhuǎn)變成 3，5-環(huán)磷酸腺苷(cAMP)，cAMP引起細胞內(nèi)蛋白激酶A的脫磷酸作用，使細胞內(nèi)Ca2 +濃度下降，造成細胞內(nèi)粗細絲微細結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，導(dǎo)致肌節(jié)延長，使氣道平滑肌松弛，從而達到擴張支氣管的目的[26-27]。研究表明，長效β2受體激動藥能夠更好地控制哮喘癥狀，改善肺功能[28-29]，并且由于其可擴張支氣管，因而能夠加強吸入性糖皮質(zhì)激素的作用[30-31]。

妥洛特羅貼劑是以妥洛特羅為主要成分的透皮吸收型藥物，是利用經(jīng)皮吸收系統(tǒng)來控制血藥濃度以達到每日用藥一次即可維持24 h療效而研發(fā)的全球第一種β2受體激動藥[32]。其根據(jù)時辰藥動學(xué)原理設(shè)計，利用擇時釋藥系統(tǒng)定時定量釋出有效劑量的藥物，單一劑量經(jīng)皮吸收率為82%～90%，9～12 h可達血藥濃度峰值[33]，動物實驗結(jié)果表明，妥洛特羅貼劑對氣道平滑肌具有高選擇性，擴張可達末梢氣道[34]。另外，妥洛特羅貼劑還具備良好的藥動學(xué)特征，如無首過效應(yīng)、緩控釋給藥、血藥濃度平穩(wěn)、使用方便、依從性好等。

本研究結(jié)果顯示，妥洛特羅貼劑對慢性氣道阻塞有較好的治療作用，從患者癥狀減輕、肺功能改善以及治療有效率的角度均證實其療效不遜于其他β2受體激動藥。治療結(jié)束時，妥洛特羅在有效率、緩解藥物使用、依從性方面要優(yōu)于其他LABA，在改善肺功能方面，與目前使用LABA等效，就其自身而言，妥洛特羅對PEF的改善較FEV1更顯著，其療效的穩(wěn)定確切與它良好的藥動學(xué)特征密不可分。在安全性方面，使用妥洛特羅貼劑與其他β2受體激動藥比較，患者不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義。妥洛特羅組ADR主要包括皮膚瘙癢、局部發(fā)紅、皮疹、心悸、手顫等。而國外研究報道的不良反應(yīng)發(fā)生率較國內(nèi)高，還包括震顫、喉嚨不適、惡心、一級房室傳導(dǎo)阻滯等。從現(xiàn)有文獻報道的情況來看，妥洛特羅相對于其他β2受體激動藥而言，并沒有增加患者不良反應(yīng)發(fā)生率，且其所致ADR大都輕微、可逆，故具有較好的安全性。

本次研究的局限性為：第一，在制訂檢索策略時，由于語言限制，未對全球所有的數(shù)據(jù)庫進行檢索，因此可能出現(xiàn)漏查，影響文獻的全面性；第二，部分研究的方法學(xué)質(zhì)量不高，樣本量少，未提及隨機分配序列產(chǎn)生的方法和是否隱藏分組，可能會對本研究結(jié)果造成偏倚；第三，僅對妥洛特羅治療支氣管哮喘和COPD進行評價，未對其他喘息性疾病方面的有效性和安全性進行研究。因此，今后有待開展更多嚴格設(shè)計的、大樣本、高質(zhì)量的隨機對照試驗，以提供更全面、更準確的數(shù)據(jù)來完善系統(tǒng)評價結(jié)果。