晏遠(yuǎn)智，馬開(kāi)利，唐恒，胡曦丹，吳暉

(1.昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院藥劑科，昆明 650031；2.中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)生物學(xué)研究所藥物安全性評(píng)價(jià)研究中心，昆明 650000)

慢性氣道阻塞性疾病是臨床常見(jiàn)的呼吸系統(tǒng)疾病，主要包括慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD) 和哮喘。研究表明，氣道炎癥、重塑、痙攣、水腫和分泌物增多從而導(dǎo)致氣道阻塞，是 COPD 和哮喘共同的發(fā)病基礎(chǔ)，不同的是兩者氣道阻塞可逆的程度不同[1]，基于以上特點(diǎn)，兩者治療藥物亦趨于相同，其中長(zhǎng)效β2受體激動(dòng)藥(LABA)作為治療氣道阻塞性疾病的常用藥物，在臨床上得到廣泛使用。妥洛特羅貼劑屬于第3代 LABA，是目前唯一具有透皮吸收特性的支氣管擴(kuò)張劑，其擴(kuò)張支氣管平滑肌作用強(qiáng)而持久，且使用方便，由日東電工和雅培日本株式會(huì)社合作研制，于1998 年在日本推出，商品名為阿米迪[2]。但目前國(guó)內(nèi)外就妥洛特羅療效和安全性所做的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(randomized controlled trials，RCTs)研究，結(jié)論不一。因此，為進(jìn)一步確證妥洛特羅在臨床上的應(yīng)用價(jià)值，筆者在本研究采用 Cochrane 系統(tǒng)評(píng)價(jià)方法對(duì)妥洛特羅治療慢性氣道阻塞性疾病的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的有關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行綜合分析和評(píng)價(jià)，以期為臨床提供循證參考。

1 資料與方法

1.1資料來(lái)源 計(jì)算機(jī)檢索 PubMed、Medline、EMBASE、Cochrane Library、中國(guó)知網(wǎng)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)及維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)。檢索時(shí)間均為從建庫(kù)至2019年4月。中文檢索詞為：妥洛特羅、支氣管哮喘、慢性阻塞性肺疾病、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)、臨床試驗(yàn)等。英文檢索詞為：Tulobuterol，Tulobuterol patch，Bronchial asthma，Chronic obstructive pulmonary disease，COPD，Humans，Randomized controlled trial，Clinical trials。

1.2文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①研究類(lèi)型：國(guó)內(nèi)外公開(kāi)發(fā)表的RCTs。②研究對(duì)象：符合全球哮喘防治創(chuàng)議(GINA)[3]和中華醫(yī)學(xué)會(huì)《支氣管哮喘防治指南》[4]中診斷標(biāo)準(zhǔn)的哮喘患者，及符合全球慢性阻塞性肺疾病防治倡議(GOLD)[5]和中華醫(yī)學(xué)會(huì)《慢性阻塞性肺疾病診治指南》[6]中診斷標(biāo)準(zhǔn)的COPD 患者，其性別、年齡、種族、國(guó)籍、病程等均不限。③干預(yù)措施：試驗(yàn)組采用妥洛特羅貼劑治療；對(duì)照組采用其他口服或吸入 LABA 藥物進(jìn)行治療。為加強(qiáng)指標(biāo)對(duì)比性，若對(duì)照組采用 LABA+吸入性糖皮質(zhì)激素(inhaled corticosteroids，ICSs)的聯(lián)合制劑進(jìn)行治療，則試驗(yàn)組也加入同等劑量或強(qiáng)度的ICSs進(jìn)行對(duì)比。④結(jié)局指標(biāo)：有效率，有效率(%)=(顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。顯效指臨床癥狀完全緩解或癥狀評(píng)分由3分轉(zhuǎn)為1分，或由2分轉(zhuǎn)為0分；有效指臨床癥狀減輕或評(píng)分由2分轉(zhuǎn)為1分，或由1分轉(zhuǎn)為0分)；肺功能指標(biāo)[呼氣峰流量(PEF)、第一秒呼氣容積(FEV1)]；緩解藥使用次數(shù)；用藥依從性；藥品不良反應(yīng)(ADR)發(fā)生率。排除標(biāo)準(zhǔn)：綜述、會(huì)議摘要、結(jié)局指標(biāo)未明確的文獻(xiàn)、重復(fù)發(fā)表和其他無(wú)法獲取全文的文獻(xiàn)。

1.3資料提取和質(zhì)量評(píng)價(jià) 由兩位研究者獨(dú)立篩選文獻(xiàn)、提取資料并交叉核對(duì)，如遇分歧，則咨詢(xún)第三方協(xié)助判斷，缺乏的資料盡量與原作者聯(lián)系予以補(bǔ)充。采用自制的資料提取表提取資料，提取內(nèi)容包括第一作者、發(fā)表(或更新)年份、例數(shù)、研究對(duì)象和疾病、試驗(yàn)組和對(duì)照組干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo)等。本研究采用Cochrane handbook for systematic reviews of interventions 推薦的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具對(duì)納入的 RCTs 進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)：①隨機(jī)序列生成；②分配隱藏；③實(shí)施者和參與者雙盲；④結(jié)果評(píng)估采用盲法；⑤結(jié)果數(shù)據(jù)不完整；⑥選擇性報(bào)告；⑦其他偏倚。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用Rev Man 5.3版軟件進(jìn)行Meta分析。計(jì)量資料采用加權(quán)均數(shù)差(WMD)為統(tǒng)計(jì)效應(yīng)量，計(jì)數(shù)資料采用比值比(OR)為統(tǒng)計(jì)效應(yīng)量，并計(jì)算95%置信區(qū)間(CI)。采用Q檢驗(yàn)分析研究異質(zhì)性，并用I2來(lái)評(píng)價(jià)異質(zhì)性大小。當(dāng)檢驗(yàn)結(jié)果P>0.1，I2<50%時(shí)，采用固定效應(yīng)模型，否則采用隨機(jī)效應(yīng)模型。對(duì)結(jié)果的穩(wěn)定性進(jìn)行敏感性分析，并采用倒漏斗圖進(jìn)行發(fā)表偏倚評(píng)價(jià)。

2 結(jié)果

2.1文獻(xiàn)檢索結(jié)果 初步篩檢獲得相關(guān)文獻(xiàn)534篇。閱讀題名和摘要后排除重復(fù)、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)及綜述473篇，剩下61篇閱讀全文復(fù)篩，其中，16篇不符合納入試驗(yàn)對(duì)象標(biāo)準(zhǔn)，12篇結(jié)局指標(biāo)不相符，11篇無(wú)法獲取全文，3篇無(wú)法提取數(shù)據(jù)，最終納入文獻(xiàn)19篇。文獻(xiàn)篩選流程見(jiàn)圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2納入研究的基本特征和質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果 納入的19項(xiàng)研究均隨機(jī)分組，8項(xiàng)研究描述具體的隨機(jī)方法，所有研究試驗(yàn)組與對(duì)照組患者基線資料均差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其中7項(xiàng)研究明確報(bào)道受試者退出、失訪的情況。納入研究的基本特征見(jiàn)表1；納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)和偏倚風(fēng)險(xiǎn)見(jiàn)圖2，3。

圖2 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

Fig.2 Quality assessment on the methodology of the included studies

2.3妥洛特羅對(duì)比其他LABA治療慢性氣道阻塞性疾病的Meta分析結(jié)果87.71%，對(duì)照組為74.92%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=2.50，95%CI(1.61，3.90)，P<0.000 1]，見(jiàn)圖4。

2.3.1有效率 6項(xiàng)研究[15，17，20-23]報(bào)道有效率。各研究間存在低度異質(zhì)性(P=0.51，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型分析。Meta 分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組總有效率為

圖3 偏倚風(fēng)險(xiǎn)圖

2.3.2肺功能 9篇文獻(xiàn)[7-8，10，13，15-16，19，24-25]報(bào)道妥洛特羅對(duì)肺功能的影響，其中6篇[13，15-16，19，24-25]文獻(xiàn)描述治療前后呼氣峰值量(PEF)的變化，6篇[7-8，10，13，24-25]描述了第一秒呼氣容積(FEV1)的變化。對(duì)PEF效應(yīng)量進(jìn)行Meta 分析，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果為P=0.33，I2=14%，各研究間無(wú)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型，治療結(jié)束時(shí)兩組PEF值比較有微弱的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，結(jié)果為[MD=10.23，95%CI(0.65，19.82)，P=0.04]，見(jiàn)圖5；對(duì)FEV1效應(yīng)量進(jìn)行Meta 分析，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果為P=0.19，I2=33%，采用固定效應(yīng)模型，兩組FEV1值比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=0.05，95%CI(-0.01，0.10)，P=0.12]，見(jiàn)圖6。

表1 納入研究的一般特征

①肺功能 (FEV1，PEF)；②不良反應(yīng)發(fā)生率；③用藥依從性；④緩解藥物使用頻次；⑤綜合療效 (有效率)。

①lung function(FEV1，PEF)；②incidence of adverse reactions；③drug compliance；④frequency of relieve drug；⑤effective rate.

圖4 妥洛特羅與其他LABA治療慢性氣道阻塞性疾病有效率的Meta分析

Fig.4 Meta-analysis on the efficacy of tulobuterol and other LABA in the treatment of chronic airway obstructive diseases

圖5 妥洛特羅與其他LABA治療慢性氣道阻塞性疾病對(duì)呼氣峰流量的Meta分析

Fig.5 Meta-analysis on the effects of tulobuterol and other LABA on peak expiratory flow in the treatment of chronic airway obstructive disease

圖6 妥洛特羅與其他LABA治療慢性氣道阻塞性疾病對(duì)第一秒呼氣容積的Meta分析

Fig.6 Meta-analysis on the effects of tulobuterol and other LABA on the first second expiratory volume in the treatment of chronic airway obstructive disease

2.3.3氣道痙攣緩解 緩解藥物急救藥物的使用也是氣道痙攣緩解的重要指標(biāo)。6項(xiàng)[13，16，18-9，24-25]研究通過(guò)治療前后患者使用短效β2受體激動(dòng)藥的情況來(lái)評(píng)價(jià)患者癥狀改善的情況，對(duì)其進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，P=0.30，I2=18%，提示各研究間無(wú)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型，試驗(yàn)組患者治療前后，短效β2受體激動(dòng)藥使用頻次明顯減少，與對(duì)照組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-0.53，95%CI(-0.65，-0.42)，P<0.000 01]，見(jiàn)圖7。

2.3.4不良反應(yīng)發(fā)生率 11項(xiàng)研究[8-9，13，15-19，21-23]報(bào)道治療期間患者不良反應(yīng)，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果為P=0.03，I2=50%，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示，兩組間ADR差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=0.76，95%CI(0.37，1.60)，P=0.47]，見(jiàn)圖8。

圖7 妥洛特羅與其他LABA治療慢性氣道阻塞性疾病對(duì)緩解藥使用頻次的Meta分析

Fig.7 Meta-analysis on the effects of tulobuterol and other LABA on the frequency of relieve drug in the treatment of chronic airway obstructive diseases

圖8 妥洛特羅與其他LABA治療慢性氣道阻塞性疾病對(duì)不良反應(yīng)發(fā)生率的Meta分析

Fig.8 Meta-analysis on the effects of tulobuterol and other LABA on the incidence of adverse reactions in the treatment of chronic airway obstructive diseases

2.3.5用藥依從性 4項(xiàng)[8-9，11，17]研究評(píng)價(jià)治療期間患者用藥順應(yīng)性，各研究間存在低度異質(zhì)性(P=0.83，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型分析。結(jié)果提示，妥洛特羅組患者用藥依從性較對(duì)照組好，結(jié)果為[OR=3.75，95%CI(1.34，10.47)，P=0.01]，見(jiàn)圖9。

2.4敏感性分析和發(fā)表偏移評(píng)價(jià) 采用每次去除1個(gè)試驗(yàn)后再重新統(tǒng)計(jì)的方法對(duì)Meta分析結(jié)果進(jìn)行敏感性分析。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在妥洛特羅對(duì)比其他LABA對(duì)不良反應(yīng)發(fā)生率的研究中剔除NISHIYAMA等[13]研究后，余下各研究間異質(zhì)性較剔除前得到顯著控制[I2=2%]，且分析結(jié)果顯示，對(duì)照組患者ADR發(fā)生率高于試驗(yàn)組[OR=0.55，95%CI(0.32，0.96)，P=0.04]。因此對(duì)其不良反應(yīng)發(fā)生率的研究進(jìn)行漏斗圖分析，結(jié)果顯示漏斗圖不對(duì)稱(chēng)，提示納入ADR的RCTS中存在發(fā)表偏倚的可能性較大(NISHIYAMA等[13]的研究中患者不良反應(yīng)發(fā)生率遠(yuǎn)高于其他RCTS)。其余研究剔除前后分析結(jié)果差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明其余Meta分析結(jié)果比較穩(wěn)定。見(jiàn)圖10。

圖9 妥洛特羅與其他LABA治療慢性氣道阻塞性疾病對(duì)用藥依從性的Meta分析

Fig.9 Meta-analysis on the effects of tulobuterol and other LABA on drug compliance in the treatment of chronic airway obstructive diseases

圖10 妥洛特羅對(duì)比其他LABA對(duì)不良反應(yīng)發(fā)生率的漏斗圖分析

Fig.10 Funnel plot analysis on the effects of tulobuterol and other LABA on the incidence of adverse reactions

3 討論

β2受體激動(dòng)藥是目前最常用的支氣管擴(kuò)張劑，其選擇性地作用于β2-腎上腺素能受體，借助核苷酸耦合蛋白，激活腺苷酸活化酶，將三磷酸腺苷轉(zhuǎn)變成 3，5-環(huán)磷酸腺苷(cAMP)，cAMP引起細(xì)胞內(nèi)蛋白激酶A的脫磷酸作用，使細(xì)胞內(nèi)Ca2 +濃度下降，造成細(xì)胞內(nèi)粗細(xì)絲微細(xì)結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，導(dǎo)致肌節(jié)延長(zhǎng)，使氣道平滑肌松弛，從而達(dá)到擴(kuò)張支氣管的目的[26-27]。研究表明，長(zhǎng)效β2受體激動(dòng)藥能夠更好地控制哮喘癥狀，改善肺功能[28-29]，并且由于其可擴(kuò)張支氣管，因而能夠加強(qiáng)吸入性糖皮質(zhì)激素的作用[30-31]。

妥洛特羅貼劑是以妥洛特羅為主要成分的透皮吸收型藥物，是利用經(jīng)皮吸收系統(tǒng)來(lái)控制血藥濃度以達(dá)到每日用藥一次即可維持24 h療效而研發(fā)的全球第一種β2受體激動(dòng)藥[32]。其根據(jù)時(shí)辰藥動(dòng)學(xué)原理設(shè)計(jì)，利用擇時(shí)釋藥系統(tǒng)定時(shí)定量釋出有效劑量的藥物，單一劑量經(jīng)皮吸收率為82%～90%，9～12 h可達(dá)血藥濃度峰值[33]，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，妥洛特羅貼劑對(duì)氣道平滑肌具有高選擇性，擴(kuò)張可達(dá)末梢氣道[34]。另外，妥洛特羅貼劑還具備良好的藥動(dòng)學(xué)特征，如無(wú)首過(guò)效應(yīng)、緩控釋給藥、血藥濃度平穩(wěn)、使用方便、依從性好等。

本研究結(jié)果顯示，妥洛特羅貼劑對(duì)慢性氣道阻塞有較好的治療作用，從患者癥狀減輕、肺功能改善以及治療有效率的角度均證實(shí)其療效不遜于其他β2受體激動(dòng)藥。治療結(jié)束時(shí)，妥洛特羅在有效率、緩解藥物使用、依從性方面要優(yōu)于其他LABA，在改善肺功能方面，與目前使用LABA等效，就其自身而言，妥洛特羅對(duì)PEF的改善較FEV1更顯著，其療效的穩(wěn)定確切與它良好的藥動(dòng)學(xué)特征密不可分。在安全性方面，使用妥洛特羅貼劑與其他β2受體激動(dòng)藥比較，患者不良反應(yīng)發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。妥洛特羅組ADR主要包括皮膚瘙癢、局部發(fā)紅、皮疹、心悸、手顫等。而國(guó)外研究報(bào)道的不良反應(yīng)發(fā)生率較國(guó)內(nèi)高，還包括震顫、喉嚨不適、惡心、一級(jí)房室傳導(dǎo)阻滯等。從現(xiàn)有文獻(xiàn)報(bào)道的情況來(lái)看，妥洛特羅相對(duì)于其他β2受體激動(dòng)藥而言，并沒(méi)有增加患者不良反應(yīng)發(fā)生率，且其所致ADR大都輕微、可逆，故具有較好的安全性。

本次研究的局限性為：第一，在制訂檢索策略時(shí)，由于語(yǔ)言限制，未對(duì)全球所有的數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行檢索，因此可能出現(xiàn)漏查，影響文獻(xiàn)的全面性；第二，部分研究的方法學(xué)質(zhì)量不高，樣本量少，未提及隨機(jī)分配序列產(chǎn)生的方法和是否隱藏分組，可能會(huì)對(duì)本研究結(jié)果造成偏倚；第三，僅對(duì)妥洛特羅治療支氣管哮喘和COPD進(jìn)行評(píng)價(jià)，未對(duì)其他喘息性疾病方面的有效性和安全性進(jìn)行研究。因此，今后有待開(kāi)展更多嚴(yán)格設(shè)計(jì)的、大樣本、高質(zhì)量的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，以提供更全面、更準(zhǔn)確的數(shù)據(jù)來(lái)完善系統(tǒng)評(píng)價(jià)結(jié)果。