龔惠莉，黃漢平，周霞，羅珊珊，張正華，張少鋒，王菊莉，陶燕，翟曉惠，張麗

(1.上海市浦東新區(qū)肺科醫(yī)院結核科，上海 201209；2.武漢市金銀潭醫(yī)院結核科，武漢 430023；3.上海市奉賢區(qū)古華醫(yī)院感染科，上海 201411；4.上海市第六人民醫(yī)院金山分院，上海 201599；5.復旦大學附屬中山醫(yī)院青浦分院，上海 201700；6.上海市奉賢區(qū)奉城醫(yī)院呼吸科，上海 201411)

新型冠狀病毒肺炎(Coronavirus disease 2019，COVID-19)目前在世界范圍流行，其病原體新型冠狀病毒(SARS-CoV-2)傳染性強，病毒檢測核酸轉(zhuǎn)陰時間(簡稱核酸轉(zhuǎn)陰時間)是患者消除傳播風險的主要標志。COVID-19患者臨床表現(xiàn)癥狀較多，預后差異也較大，為進一步探尋影響患者核酸轉(zhuǎn)陰時間的相關因素及其與臨床特征的關系，以及其對預后的影響，筆者在本研究就2020年1月15日—3月8日收治已出院(含死亡)179例COVID-19患者臨床資料進行分析，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 收集武漢市金銀潭醫(yī)院2020年1月15日—3月8日收治已出院的179例COVID-19患者臨床資料。納入標準：①均滿足《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第四版)》[1]的診斷標準。②年齡不限。 排除標準：①流感病毒、腺病毒、呼吸道合胞病毒等其他已知病毒引起的呼吸道感染和肺炎表現(xiàn)；②非感染性疾病(如血管炎、皮肌炎和機化性肺炎等)引起的呼吸道感染及肺炎表現(xiàn)情況；③發(fā)病前惡性腫瘤或他疾病終末狀態(tài)；④HIV感染等所致嚴重免疫缺陷。資料入選后按核酸檢測轉(zhuǎn)陰時間分為2組，A組105例，核酸檢測轉(zhuǎn)陰時間≤19 d； B組74例，核酸檢測轉(zhuǎn)陰時間>19 d。該研究經(jīng)武漢市金銀譚醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準(倫理批件號：KY-2020-45.01)，符合醫(yī)學倫理學要求。

1.2資料收集 收集患者臨床資料，包括性別、年齡、是否合并糖尿病、慢性肺病，主要癥狀(呼吸道癥狀、發(fā)熱癥狀、消化道癥狀、其他癥狀)、發(fā)熱持續(xù)時間、CT影像學分級、是否使用糖皮質(zhì)激素、丙種球蛋白以及預后轉(zhuǎn)歸等。

1.3標本采集及核酸檢測方法 檢測標本均為鼻咽部及口咽部采集咽拭子，患者就診后進行首次檢測，入院后每間隔1 d采集1次咽拭子標本，標本由武漢市金銀潭醫(yī)院檢驗中心檢測。

1.4觀察指標

1.4.1核酸轉(zhuǎn)陰時間和發(fā)熱時間 核酸轉(zhuǎn)陰時間指患者入院后，每兩天檢測一次，連續(xù)出現(xiàn)2次陰性以上，以第一次轉(zhuǎn)陰時間與發(fā)病首日間隔為轉(zhuǎn)陰時間。發(fā)熱時間：發(fā)熱持續(xù)時間為患者首次出現(xiàn)發(fā)熱癥狀至最后1次出現(xiàn)發(fā)熱癥狀時間間隔。

1.4.2影像CT分級 CT分級參考相關文獻標準[2-3]，0：指肺受累<10%，1+：指肺受累10%～25%，2+：指肺受累>25%～50%，3+：指肺受累>50%～75%，4+：指肺受累>75%。

1.4.5預后評估 患者預后轉(zhuǎn)歸按“7分等級量表”[4]，評分越高，表示預后轉(zhuǎn)歸越差。1分：出院肺功能恢復正常狀態(tài)；2分：出院但肺功能未恢復正常狀態(tài)；3分：住院不需要接受氧療；4分：住院接受氧療；5分：住院接受無創(chuàng)通氣和/或高流量氧療；6分：住院接受體外膜肺氧合(extracorporeal membrane oxygenation，ECMO)和/或機械通氣；7分；死亡。

2 結果

2.1患者臨床資料 收集179例COVID-19患者中，男89例，女 90例，年齡21～93歲，平均(57.40±7.6)歲，中位年齡57歲。其中合并糖尿病42例，合并慢性肺病21例，有發(fā)熱為癥狀者143例，發(fā)熱持續(xù)時間1～42 d，平均時間(7.4±3.6)d，伴有呼吸道癥狀患者111例，有消化道癥狀者18例，合并其他癥狀者14例。其中34例患者治療過程使用糖皮質(zhì)激素(甲潑尼龍)，35例使用丙種球蛋白。

2.2核酸轉(zhuǎn)陰時間 患者核酸轉(zhuǎn)陰時間1～44 d，平均時間(19.3±4.2)d，A組核酸轉(zhuǎn)陰時間1～19 d，平均時間(8.6±2.7)d。B組核酸轉(zhuǎn)陰時間20～44 d，平均時間為(31.8±6.9)d，兩組比較差異有統(tǒng)計學意義(t=37.426，P<0.01)。

2.3兩組患者臨床疾病特征 合并糖尿病、合并慢性肺病、肺部CT分級、發(fā)熱癥狀、發(fā)熱持續(xù)時間、消化道癥狀是影響核酸轉(zhuǎn)陰時間的相關因素，年齡、使用糖皮質(zhì)激素、丙種球蛋白、呼吸道癥狀及其他癥狀與核酸轉(zhuǎn)陰時間無關。見表1。

2.4影響患者核酸轉(zhuǎn)陰時間的獨立因素 對患者核酸轉(zhuǎn)陰時間不同臨床特征因素進行賦值，合并糖尿病：否=0，是=1；合并慢性肺?。悍?0，是=1；肺部CT分級：0 為0，1+為1，2+為2，3+為3，4+為4，發(fā)熱癥狀：否=0，是=1；發(fā)熱持續(xù)時間：≤7 d=0，>7 d=1，消化道癥狀：否=0，是=1；患者核酸轉(zhuǎn)陰時間1～44 d，平均(19.3±4.2) d，以核酸轉(zhuǎn)陰時間為因變量，進行Logsitic回歸分析，結果顯示合并糖尿病、CT分級、發(fā)熱持續(xù)時間是核酸轉(zhuǎn)陰時間的獨立影響因素。見表2。

表1 兩組患者臨床特征比較

Tab.1 Comparison of clinical characteristics between two groups of patients 例

表2 COVID-19患者核酸轉(zhuǎn)陰時間獨立影響因素Logistic回歸分析

Tab.2 Logistic regression analysis on the influencing factor of the time of nucleic acid turning negative in COVID-19 patients

變量βS.E(β)Waldiχ2POR95%CI合并糖尿病1.3320.08411.2090.0002.942(1.784,4.266)CT分級1.4960.09814.8260.0003.104(2.317,4.076)發(fā)熱持續(xù)時間2.0920.11723.5760.0006.274( 3.962,8.495)常數(shù)2.7060.32227.3160.00011.296

2.5患者轉(zhuǎn)歸情況 出院肺功能已恢復正常狀態(tài)患者144例(80.45%)；出院但肺功能未恢復正常狀態(tài)31例(17.32%)；死亡4例(2.23%)。其中A組患者出院肺功能恢復正常狀態(tài)94例，未能恢復正常狀態(tài)10例，死亡1例，B組患者出院肺功能恢復正常狀態(tài)50例，未能恢復正常狀態(tài)21例，死亡3例，兩組轉(zhuǎn)歸情況比較A組優(yōu)于B組，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=13.017，P=0.001)。

2.6患者核酸轉(zhuǎn)陰時間與轉(zhuǎn)歸相關性分析 患者核酸轉(zhuǎn)陰時間1～44 d，平均時間(19.3±4.2)d，預后轉(zhuǎn)歸評分1～7分，平均(1.31±0.72)分，核酸轉(zhuǎn)陰時間與預后轉(zhuǎn)歸評分呈正相關(γ=0.476，P=0.002)。A組患者核酸轉(zhuǎn)陰時間為(8.6±2.7)d，預后轉(zhuǎn)歸評分為(1.15±0.12)，核酸轉(zhuǎn)陰時間與預后轉(zhuǎn)歸評分呈正相關(γ=0.372，P=0.009)，B組患者核酸轉(zhuǎn)陰時間為(31.8±6.9)d，預后轉(zhuǎn)歸評分為(1.51±0.18)，核酸轉(zhuǎn)陰時間與預后轉(zhuǎn)歸評分呈正相關(γ=4.175，P=0.003)。

3 討論

COVID-19是一種新發(fā)傳染病，人群沒有免疫力，普遍易感[4]，目前在世界范圍內(nèi)暴發(fā)，尚缺乏有效的針對性的抗病毒藥物，仍然以切斷傳播途徑及支持治療為主。患者治愈及解除隔離的主要標志之一是核酸檢測轉(zhuǎn)陰，因此核酸轉(zhuǎn)陰在患者的治療及出院后的社會生活具有極其重要的意義。

患者核酸轉(zhuǎn)陰的時間跨度較大，對本研究的資料的分析發(fā)現(xiàn)，核酸轉(zhuǎn)陰時間范圍為1～44 d，平均轉(zhuǎn)陰時間19.3 d。合并糖尿病、合并慢性肺病、肺部CT分級、發(fā)熱癥狀、發(fā)熱持續(xù)時間、消化道癥狀是影響核酸轉(zhuǎn)陰時間的相關因素，使用糖皮質(zhì)激素、丙種球蛋白、呼吸道癥狀及其他癥狀與核酸轉(zhuǎn)陰時間無關。合并糖尿病及合并慢性肺病患者相對體質(zhì)較差，免疫力偏低，自體免疫對病毒的清除能力弱，其可能是與核酸轉(zhuǎn)陰時間相關的原因之一，而在回歸分析中也證實，合并糖尿病是核酸轉(zhuǎn)陰時間的獨立影響因素，也提示機體免疫能力對核酸的轉(zhuǎn)陰至關重要。在臨床癥狀中，發(fā)熱、發(fā)熱持續(xù)時間及消化道癥狀是影響核酸轉(zhuǎn)陰的相關因素，其中發(fā)熱持續(xù)時間及消化道癥狀也是獨立影響因素，發(fā)熱癥狀持續(xù)的時間及消化道癥狀的產(chǎn)生可能與病毒的毒力有關，可能是與核酸轉(zhuǎn)陰時間密切相關的原因之一。而呼吸道癥狀與患者的核酸轉(zhuǎn)陰時間無關，可能是因為呼吸道癥狀是主要臨床表現(xiàn)，在絕大部分病例中均有明顯的咳嗽、氣促等呼吸道感染表現(xiàn)[4]。此外，CT分級評分也是核酸轉(zhuǎn)陰的獨立影響因素，CT表現(xiàn)是肺部病變的間接表現(xiàn)，CT分級評分越高，提示病毒的毒力越強，對機體的損害越重，清除也更為困難。COVID-19患者影像表現(xiàn)CT顯示均為兩肺多發(fā)病灶，鮮見單發(fā)，進展期CT顯示病灶增多，范圍擴大，累及多個肺葉，密度增高，重癥期CT可見兩肺彌漫性病變，少數(shù)嚴重情況出現(xiàn)白肺現(xiàn)象。使用糖皮質(zhì)激素及丙種球蛋白對核酸轉(zhuǎn)陰無明顯影響，提示糖皮質(zhì)激素及丙種球蛋白雖然有可能對癥狀的控制以及免疫力調(diào)節(jié)上具有一定的作用，但不能對病毒的清除產(chǎn)生影響。

在對患者的預后轉(zhuǎn)歸分析發(fā)現(xiàn)，患者死亡率約為2.23%，出院但肺功能未恢復正常狀態(tài)比例為17.32%，提示目前的治療條件下預后并不滿意，患者感染后遺留器官功能損害的風險較大。在對相關分析中發(fā)現(xiàn)，核酸轉(zhuǎn)陰時間與患者的預后轉(zhuǎn)歸評分具有正相關關系，說明核酸轉(zhuǎn)陰時間能夠有效地評估患者的預后轉(zhuǎn)歸，而且在治療中如何縮短核酸轉(zhuǎn)陰的時間也是治療中的關鍵問題之一。

綜上所述，COVID-19患者核酸轉(zhuǎn)陰時間跨度較大，影響因素較多，核酸轉(zhuǎn)陰時間與患者基礎狀態(tài)、肺部病變的嚴重程度以及發(fā)熱癥狀的持續(xù)時間等因素有關，核酸轉(zhuǎn)陰時間能夠有效地評估患者的預后轉(zhuǎn)歸。

由于研究內(nèi)容的樣本量偏小，而且納入的患者來自單中心，可能導致研究結果發(fā)生偏倚，但在目前尚無大宗病例研究的情況下，仍具有一定的臨床參考價值。