郭潔茹，王璐，徐艷嬌，李偉杰，張程亮，劉東，貢雪芃

(華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬同濟醫(yī)院藥學部，武漢 430030)

新型冠狀病毒肺炎(coronavirus disease 2019，COVID-19)疫情發(fā)生以來，國家衛(wèi)生健康委員會迅速發(fā)布《新型冠狀病毒肺炎診療方案》(試行)，并不斷對診療試行方案進行修訂。在2020年2月5日發(fā)布的試行第五版中，首次將利巴韋林列為COVID-19的治療藥物；2020年2月8日發(fā)布的第五版(試行 修正版)中，對利巴韋林的用法用量進行修正；2020年2月18日發(fā)布的第六版(試行)中，對利巴韋林以及其他抗病毒藥物的療程進行限定[1-3]。上述關于利巴韋林用于COVID-19的治療方案修訂多基于嚴重急性呼吸綜合征(severe acute respiratory syndrome，SARS)和中東呼吸綜合征(Middle East respiratory syndrome，MERS)的臨床經(jīng)驗和相關基礎研究，但是該藥在COVID-19患者中用藥現(xiàn)狀及用藥特征鮮有報道。

藥物利用評價(drug utilization evaluation，DUE)旨在評價、分析并闡明在一個給定的衛(wèi)生保健機構中按照規(guī)定的標準用藥的模式，包含了對藥物應用的適當性、必要性及質量的各個方面進行比較[4-6]。筆者在本文借鑒國內外在DUE中對于藥品臨床應用模式評價的方法，對某重癥COVID-19定點收治醫(yī)院使用利巴韋林的用藥人群、用藥時機、療程、用法用量和抗病毒藥物聯(lián)合使用等情況進行報道，以期了解其臨床應用特征，總結相關經(jīng)驗，促進臨床合理用藥。

1 資料與方法

1.1數(shù)據(jù)來源 某重癥COVID-19定點收治醫(yī)院2020年2月1日—2月29日使用利巴韋林患者的住院病歷。納入標準：在院期間使用利巴韋林且在統(tǒng)計時療程已結束的重癥COVID-19患者。根據(jù)《新型冠狀病毒肺炎診療方案(第七版試行)》重癥患者的定義[7]，即成人符合下列任何一條：①出現(xiàn)氣促，呼吸率(RR)≥30次·min-1；②靜息狀態(tài)下，指氧飽和度≤93%；③動脈血氧分壓(PaO2)/吸氧濃度(FiO2)≤300 mmHg (1 mmHg=0.133 kPa)；④肺部影像學顯示24～48 h內病灶明顯進展>50%。兒童符合下列任何一條：①出現(xiàn)氣促(<2個月齡，RR≥60次·min-1；2～12個月齡，RR≥50次·min-1；>1～5歲，RR≥40次·min-1；>5歲，RR≥30次·min-1)，除外發(fā)熱和哭鬧的影響；②靜息狀態(tài)下氧飽和度≤92%；③輔助呼吸(呻吟、鼻翼扇動、三凹征)，發(fā)紺，間歇性呼吸暫停；④出現(xiàn)嗜睡、驚厥；⑤拒食或喂養(yǎng)困難，有脫水征。排除標準：截至2020年2月29日尚未使用或尚未結束利巴韋林治療的患者。

1.2研究方法 收集患者的性別、年齡、給藥途徑、用法用量、用藥時機、用藥療程、聯(lián)合使用抗病毒藥物等。

1.3統(tǒng)計分析 所有數(shù)據(jù)錄入Excel2016版軟件，基于患者性別、年齡、利巴韋林用法用量、給藥途徑等進行描述性分析，對利巴韋林用藥時機、用藥療程等數(shù)據(jù)按照不同區(qū)段進行統(tǒng)計。

2 結果

2.1患者特征 根據(jù)納入、排除標準，納入重癥患者131例，其中男73例(55.73%)，女58例(44.27%)。患者年齡9～88歲，平均年齡62.38歲。按照世界衛(wèi)生組織(WHO)根據(jù)全球人體素質和平均壽命提出的最新年齡分段，進一步分組為<18歲、18～45歲(青年)、>45～60歲(中年)、>60～75歲 (年輕老年人)、>75歲(老年人)，各年齡段患者分布情況見表1。

表1 利巴韋林治療重癥COVID-19患者的基本特征

Tab.1 Basic characteristics of severe COVID-19 patients treated by ribavirin

年齡/歲男性例數(shù)構成比/%女性例數(shù)構成比/%合計例數(shù)構成比/%<1810.7610.762 1.5318～45139.9200.0013 9.92>45～601813.74129.1630 22.90>60～753123.663425.9565 49.62>75107.63118.4021 16.03合計7355.735844.27131100.00

2.2利巴韋林用藥情況

2.2.1給藥途徑與用法用量 131例患者中，靜脈滴注126例(96.18%)，口服4例(3.05%)，肌內注射1例(0.76%)。單次劑量0.2～0.8 g。用藥頻次中每日一次(qd)、每日兩次(bid)、每日三次(tid)分別為17例 (12.98%)、107例(81.68%)、7例(5.34%)，具體結果見表2。

表2 利巴韋林治療重癥COVID-19患者的用法用量

Tab.2 The dosage and frequency of ribavirin in severe COVID-19 patients

類別與給藥途徑單次劑量/g用藥頻次例數(shù)構成比/%兒童 肌內注射0.2bid10.76 靜脈滴注0.2tid10.76成人 靜脈滴注0.8qd21.53 靜脈滴注0.5tid21.53 靜脈滴注0.5bid9975.57 靜脈滴注0.5qd1511.45 靜脈滴注0.3bid53.82 靜脈滴注0.2bid21.53 口服0.3tid43.05總計131100.00

2.2.2溶媒的選擇與溶媒體積 126例靜脈滴注患者中，以0.9%氯化鈉注射液為溶媒110例(87.30%)；以5%葡萄糖注射液為溶媒13例(10.32%)；以葡萄糖氯化鈉注射液為溶媒3例(2.38%)。溶媒體積100～500 mL，終濃度均未超出利巴韋林注射液規(guī)定的最大濃度范圍。

2.2.3用藥時機與用藥療程 將患者起病時間至醫(yī)囑中給予利巴韋林時間的間隔定義為用藥時機。131例患者中，用藥時機3～41 d，22.14%患者用藥時機<10 d，50.38%患者用藥時機10～20 d；利巴韋林用藥療程最長22 d(1例，0.76%)，最短1 d(4例，3.05%)，平均用藥療程為4.96 d，5.34%患者用藥療程超過15 d，具體結果見表3。

表3 利巴韋林治療重癥COVID-19患者的用藥時機與用藥療程

Tab.3 The timing and course of ribavirin treatment in severe COVID-19 patients

時間/d用藥時機例數(shù)構成比/%1～5129.16>5～101712.98>10～206650.38>203627.48總計131100.00時間/d用藥療程例數(shù)構成比/%1～22015.27>2～109471.76>10～14107.63>1475.34總計131100.00

2.2.4抗病毒藥物聯(lián)用情況 131例中有110例聯(lián)合用藥，其中二聯(lián)用藥57例(43.51%)，三聯(lián)用藥44例(33.59%)，四聯(lián)用藥9例(6.87%)。在利巴韋林的基礎上，聯(lián)用其他抗病毒藥物主要是阿比多爾，其次為洛匹那韋/利托那韋、重組人干擾素α2b及奧司他韋等。二聯(lián)治療中聯(lián)合阿比多爾治療43例，重組人干擾素α2b8例，硫酸羥氯喹3例，洛匹那韋/利托那韋1例，奧司他韋治療1例，磷酸氯喹治療1例，具體見表4。

表4 重癥COVID-19患者抗病毒藥物聯(lián)用情況

Tab.4 The combined antiviral drug in severe COVID-19 patients

聯(lián)用藥物例數(shù)構成比/%阿比多爾9270.23洛匹那韋/利托那韋3123.66重組人干擾素α2b2015.27奧司他韋118.40硫酸羥氯喹64.58磷酸氯喹21.53帕拉米韋10.76

3 討論

3.1利巴韋林用于治療冠狀病毒的文獻回顧 利巴韋林是嘌呤核苷類似物，主要用于治療呼吸道合胞病毒(RSV)感染以及與干擾素聯(lián)合使用治療丙型肝炎。雖然利巴韋林抗病毒作用機制尚存爭議，但比較明確的一點是它可抑制肌苷酸-5-磷酸脫氫酶的合成，阻斷肌苷酸轉化為鳥苷酸，阻止RNA和DNA病毒的復制，達到抗病毒效果[8]。由于COVID-19的治療尚缺乏經(jīng)驗，鑒于其病理特征與SARS和MERS的冠狀病毒基因序列有相似性，所以臨床實踐更多參考SARS和MERS的治療。在2003年SARS暴發(fā)期間，中國及加拿大等地均有應用大劑量利巴韋林治療的報道，中國香港地區(qū)甚至推薦將利巴韋林聯(lián)合糖皮質激素作為SARS的標準療法[9]。而利巴韋林用于MERS的治療多集中在聯(lián)合其他抗病毒藥物使用的研究中。多項病例報道或者回顧性隊列研究顯示利巴韋林聯(lián)合其他抗病毒藥物用于MERS感染患者，但療效和獲益結果不一[10-12]。在上述臨床報道中，由于患者混雜因素、利巴韋林使用的時機、聯(lián)合用藥和治療療程等方面均存在較大差異性，加上缺乏隨機雙盲對照研究，因此尚無法得出利巴韋林在SARS和MERS中療效和安全性的確定性結論。

3.2利巴韋林用于治療冠狀病毒感染的用法用量 雖然利巴韋林在SARS和MERS期間大量應用，但是其用法用量和聯(lián)合用藥方案并未得到醫(yī)學界的共識。事實上，對于利巴韋林的使用，國家衛(wèi)健委的診療方案也在不斷調整。在最新版的診療方案中，建議利巴韋林與干擾素或洛匹那韋/利托那韋聯(lián)合應用，推薦用法用量為每次0.5 g，靜脈滴注，每日2或3次，療程不超過10 d。本文納入的病例中，利巴韋林的給藥途徑有靜脈滴注、口服和肌內注射3種，單次劑量0.2～0.8 g。目前診療方案中雖未給出兒童COVID-19患者具體的用法用量，根據(jù)利巴韋林用于兒童病毒性呼吸道感染的推薦劑量，本研究中2例重癥COVID-19患兒的單次劑量及用藥頻次均在說明書推薦范圍內。由于美國食品藥品管理局(FDA)未批準利巴韋林注射液上市，國內部分利巴韋林注射液說明書用法用量項下雖有肌內注射給藥途徑的推薦，但僅限于成人患者，兒童患者肌內注射的安全性和有效性尚不明確。由于患者之間的個體差異以及治療的復雜性，本研究暫時無法回顧性設置對照組進行對比分析，因此不能評價利巴韋林不同給藥途徑、單次劑量在治療COVID-19中的療效。從本文的統(tǒng)計結果來看，其中96.18%患者的給藥途徑符合診療方案推薦，77.86%患者用法用量符合診療方案推薦。臨床需注意利巴韋林單次用藥劑量大，容易造成藥物的蓄積，增加不良反應的發(fā)生率；劑量太小則達不到有效的藥物治療濃度，影響治療效果。建議后續(xù)工作中繼續(xù)強化醫(yī)護人員對利巴韋林的認識，規(guī)范藥物使用。

3.3利巴韋林用于抗病毒治療的時機及療程 抗病毒治療的用藥時機對于多數(shù)病毒感染的治療十分重要。專家推薦利巴韋林適合感染早期治療，最好在48 h內，呼吸道合胞病毒(RSV)感染在3 d內使用一般有效。從SARS的臨床報道案例中可知，發(fā)病8 d內使用利巴韋林可以減少患者急性呼吸窘迫綜合征或死亡發(fā)生率[13-14]。一項回顧性隊列研究顯示，中位時間3 d給予利巴韋林聯(lián)合其他抗病毒藥物治療可以顯著提高MERS患者生存率[12]。綜合冠狀病毒載體在體內峰值時間(約10 d)及其臨床報道，一般認為利巴韋林的用藥時機盡可能控制在起病10 d內，且越早越好[15]。在療程方面，基于目前關于SARS和MERS的臨床報道，使用利巴韋林抗病毒治療至少3 d，最長14 d[16-17]，最新版的診療方案中則建議利巴韋林療程不超過10 d[7]。從本文結果來看，實際使用中利巴韋林的療程差異比較大，其中有20例(15.27%)患者使用利巴韋林的療程為1～2 d，7例(5.34%)患者使用利巴韋林的療程超過14 d。在患者應用利巴韋林治療的情況下，如果療程太短可能達不到較好的抗病毒效果；療程太長，則可造成藥物蓄積，產(chǎn)生毒副作用。因此，建議以臨床報道及診療方案推薦的用藥療程作為參考。

3.4抗病毒藥物的聯(lián)合使用與利巴韋林的安全性 國家診療方案中明確提出利巴韋林需要與干擾素或洛匹那韋/利托那韋聯(lián)合應用。同時考慮到這些抗病毒藥物可能會產(chǎn)生不良反應，帶來不利于治療的后果，不建議同時應用≥3種抗病毒藥物[7]。本研究中有21例患者單獨使用利巴韋林抗病毒治療，57例二聯(lián)用藥中僅有9例(6.87%)符合國家診療方案推薦，53例患者聯(lián)用≥3種抗病毒藥物治療。單獨使用利巴韋林達不到治療效果，但多種抗病毒藥物聯(lián)用可能導致藥物不良反應的風險增加。本文所納入的病例中即出現(xiàn)1例紅細胞下降的不良反應，可能與多種藥物聯(lián)用引起的利巴韋林蓄積有關。雖然經(jīng)過停藥及對癥處理患者轉歸良好，但對于重癥COVID-19患者來說，出現(xiàn)藥物相關不良反應很可能會加重病情，甚至導致死亡的風險。因此，在使用利巴韋林期間，建議規(guī)范抗病毒藥物使用，加強用藥前后的監(jiān)護。

綜上所述，本文基于某重癥COVID-19定點醫(yī)院的病例，開展回顧性研究，分析了利巴韋林在臨床中的用藥現(xiàn)狀和用藥特征，為利巴韋林在COVID-19中的臨床應用提供參考。然而，由于本研究數(shù)據(jù)來源單一，結果必然會存在一定偏倚，結論存在一定的局限性。因此將來有必要進一步對利巴韋林進行多中心的真實世界數(shù)據(jù)回顧性分析，利用傾向性評分或工具變量的方法減少偏倚，最終得出結論，為規(guī)范和指導利巴韋林臨床應用提供依據(jù)。